血管紧张素II诱导的纤维化是通过激活肾上皮细胞中的FGFR1通路来实现的：嵌合肽可减弱这一过程

《European Journal of Pharmacology》：Angiotensin II-induced fibrosis is mediated by activation of FGFR1 pathway in renal epithelial cells: Attenuation by chimeric peptide

Ang II通过FGFR1和AT1受体激活引发肾纤维化，而设计的CP肽通过双重激活RAAS系统的MAS1和pGC-A受体有效缓解纤维化。

　　肾脏纤维化是慢性肾病（CKD）进展过程中常见的病理生理变化之一，影响着全球约10%-15%的人群。这种疾病不仅导致肾功能的逐渐下降，还与老年人、糖尿病和高血压患者更为常见。肾脏纤维化的发展通常涉及多种机制，包括肾小管间质纤维化（TIF）的形成，而这一过程与多种因素密切相关，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活以及氧化应激的增加。

在研究中，科学家们发现血管紧张素II（Ang II）在多种疾病条件下都会引发纤维化。作为一种关键的肽类物质，Ang II在RAAS系统中扮演着核心角色，它不仅能够促进肾小管间质的纤维化，还会影响肾小管上皮细胞（REC）和肾纤维细胞（RFbs）的功能。研究者们进一步发现，FGFR1（成纤维细胞生长因子受体1）在上皮-间质转化（EMT）和TIF的形成过程中起着至关重要的作用。然而，FGFR1在Ang II诱导的肾小管上皮细胞和肾纤维细胞中的具体作用机制尚未完全阐明。

因此，本研究旨在探讨FGFR1在Ang II诱导的肾纤维化中的作用，并评估一种新的嵌合肽（CP）在缓解这一病理过程中的潜力。研究团队构建了一个时间依赖性的体外肾纤维化模型，使用肾小管上皮细胞暴露于不同浓度的Ang II，并通过qPCR技术分析FGFR1和纤维化标志物的表达情况。此外，研究还利用共聚焦显微镜和流式细胞术测量氧化应激和促纤维化标志物的水平。在肾纤维细胞中，研究者还通过增殖实验和Sirius红染色分析纤维细胞的增殖和胶原沉积情况。

研究结果表明，Ang II能够显著增加FGFR1、AT1受体以及氧化应激标志物的表达，这些变化主要通过ERK/MAPK信号通路实现。与此同时，Ang II还会下调MAS1和pGC-A的表达，这些是RAAS系统中的保护性通路。然而，当研究团队将CP与Ang II共同作用时，发现这种嵌合肽能够逆转Ang II引起的有害变化。CP通过同时激活MAS1和pGC-A，有效抑制了Ang II诱导的纤维化过程。这一发现表明，Ang II诱导的肾纤维化主要通过FGFR1、AT1受体的激活以及相关信号通路的紊乱来实现，而CP作为一种新型的药物，能够通过双重激活保护性通路来更有效地缓解这一病理状态。

在讨论部分，研究者指出，肾纤维化是导致CKD的重要原因之一，常常伴随着肾小管间质细胞的损伤，进而引发TIF。RAAS系统与促纤维化的TGF-β通路相互作用，共同调节多种组织中的纤维化进程。RAAS系统包括经典和替代路径，其中经典路径主要通过AT1受体促进纤维化，而替代路径则通过MAS1和AT2受体抑制纤维化。本研究成功建立了基于Ang II诱导的体外肾纤维化模型，并发现Ang II能够显著增加FGFR1的表达，同时激活促纤维化通路。相比之下，CP能够通过同时激活MAS1和pGC-A来有效抑制这一过程，显示出其在治疗肾纤维化方面的潜力。

然而，研究也指出了其局限性。首先，体外实验无法完全模拟体内复杂的肾环境。例如，一些免疫细胞如巨噬细胞和T细胞在肾纤维化过程中发挥重要作用，但这些细胞在当前的细胞培养模型中并未被纳入研究。其次，NRK-52E细胞是一种永生化的细胞系，可能表现出与天然肾小管上皮细胞不同的特性，如自发的部分EMT。尽管研究者们通过原代细胞验证了关键发现，但这些细胞在实验中的应用仍存在一定的局限。

本研究还强调了RAAS系统中保护性通路的重要性。例如，Ang (1-7) 作为一种七肽，通过MAS1受体激活保护性RAAS通路，产生系统和局部的效应。此外，内源性B型利钠肽（BNP）在TGF-β诱导的纤维化中也表现出保护作用，通过激活ERK信号通路来减少细胞损伤。研究团队还发现，Ang (1-7) 和BNP的双重激活能够有效缓解多种疾病的病理变化，这为开发新的治疗策略提供了理论依据。

综上所述，本研究揭示了Ang II在诱导肾纤维化过程中的关键作用，以及FGFR1在这一过程中的重要性。同时，研究团队设计并合成了一种新的嵌合肽（CP），通过同时激活MAS1和pGC-A来有效抑制肾纤维化。这种药物在体外实验中表现出良好的治疗效果，为未来在体内实验和临床应用中提供了新的思路和方向。研究者们希望通过进一步的实验和研究，探索CP在不同疾病模型中的应用潜力，并为肾纤维化的治疗提供更加有效的手段。