综述：从细胞到系统：对心力衰竭体外、体内及3D培养模型的全面探讨

《European Journal of Pharmacology》：From Cells to Systems: A Comprehensive Perspective on In-Vitro, In-Vivo, and 3D Culture Models of Heart Failure

心衰（HF）的体外和体内模型在药物开发中面临挑战。体内模型如小鼠和大鼠虽能模拟人类疾病表型，但存在物种差异限制转化潜力；体外2D细胞模型可研究细胞反应和药物敏感性，但无法模拟心脏的3D结构和细胞间相互作用。新兴的3D体外模型通过生物降解材料构建多细胞体系，更接近真实心脏环境，结合体内体外技术可优化HF疗法开发。

　　心力衰竭（Heart Failure, HF）是一种严重的心血管疾病，其特征是心脏无法有效泵血以满足身体的代谢需求。根据世界卫生组织的统计数据，HF已被列为全球范围内的流行病，每年导致约1800万人死亡。随着医学研究的不断深入，我们对HF的病理生理机制有了更多的认识，但有效的治疗策略仍然面临诸多挑战。目前，HF的药物研发和评估主要依赖于动物模型和体外模型，这两种模型在研究中各具优势和局限性。

在体外模型中，传统的二维细胞培养技术（2D cell cultures）被广泛用于研究心肌细胞对治疗药物的反应以及HF的病理生理机制。这些模型通常通过在标准细胞培养皿中培养心肌细胞系（如H9C2、HL1和AC16）来实现，它们在一定程度上模拟了体内环境。然而，2D模型的一个主要缺点是其无法准确再现心脏的三维结构和复杂的细胞间相互作用。心肌细胞在体内与成纤维细胞、内皮细胞等其他细胞类型形成紧密的网络，这种相互作用对于理解心脏功能和疾病进展至关重要。而2D模型由于缺乏这种三维组织结构，因此在模拟真实心脏环境方面存在不足。

相比之下，体内的动物模型，特别是小鼠模型，为研究HF提供了更为贴近人类病理生理的平台。小鼠因其基因组的可操作性、组织的可塑性以及实验条件的可控性，成为研究HF的首选模型。例如，通过基因编辑技术如Cre-loxP和CRISPR/Cas9，研究人员可以构建特定基因缺失或过表达的小鼠模型，以研究这些基因在HF发生发展中的作用。此外，小鼠模型可以模拟多种人类HF的病理特征，如心肌梗死、心肌纤维化和心室重构等。然而，尽管小鼠模型在HF研究中具有重要价值，但它们在模拟人类心脏的复杂结构和功能方面仍然存在一定的局限性。这种局限性主要源于物种间的遗传差异，这些差异可能导致实验结果与人体实际反应之间的偏差。

为了克服传统2D和动物模型的不足，近年来研究人员开始探索三维体外模型（3D in-vitro models）。三维模型通过使用合成聚合物或可降解材料作为支架，结合心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞等，构建出更接近人体心脏组织的结构。这些模型能够更真实地模拟心脏的三维微环境，从而更好地反映心脏组织的生理和病理特性。三维模型的优势在于，它们可以再现心肌细胞之间的复杂相互作用，以及细胞与细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）之间的信号传递。这些特性使得三维模型在评估药物对心脏组织的影响时，能够提供更为准确和全面的数据。

尽管三维体外模型在HF研究中展现出巨大的潜力，但它们的开发和应用仍然面临一些挑战。例如，如何在实验室条件下精确地模拟心脏的三维结构和功能，以及如何确保模型的稳定性和可重复性。此外，三维模型的构建成本较高，技术要求也更为复杂，这在一定程度上限制了其在大规模药物筛选中的应用。因此，研究人员正在不断探索新的技术和方法，以优化三维模型的性能，并使其更适用于药物研发和临床前评估。

总体而言，HF的药物研发和评估需要结合体外和体内模型，以充分发挥各自的优势并弥补不足。体外模型提供了可控的实验环境，便于研究细胞层面的反应和机制，而体内模型则能够更全面地模拟疾病的整体表现和复杂性。随着三维体外模型技术的不断进步，我们有望在未来获得更精确和可靠的HF研究工具，从而加速新药的发现和开发过程。这些模型的广泛应用将有助于提高药物研发的成功率，并减少临床试验中的失败风险。