罗莎琳（Rosarin）通过抑制NF-κB信号介导的炎症以及巨噬细胞中的M1极化反应，缓解干眼症

《European Journal of Pharmacology》：Rosarin Alleviates Dry Eye Disease via Suppressing NF-κB Signal Mediated Inflammation and M1 Polarization in Macrophage

干眼症小鼠模型中，罗沙林通过抑制NF-κB信号通路减轻炎症和巨噬细胞M1极化，改善泪液分泌及角膜结膜损伤。

　　

陈丽华|魏学平|张卓|卢玉欣|黄龙双|张海江

中国三峡大学第一临床医学院，宜昌443003，中国

摘要：

局部慢性炎症是干眼症（DED）发病机制的关键因素。Rosarin是一种从Rhodiola rosea L中提取的天然生物活性化合物，在多项临床前研究中显示出显著的抗氧化和神经保护作用。然而，其在DED中的作用和作用机制仍不清楚。因此，我们旨在研究Rosarin在DED的临床前小鼠模型中的保护作用，并探讨Rosarin调节巨噬细胞炎症和极化的分子机制。结果表明，使用Rosarin治疗可增加泪液分泌，减轻角膜和结膜组织的损伤，抑制IκBα和NF-κB的磷酸化，并抑制Benzalkonium Chloride（BAC）诱导的DED小鼠中下游炎症相关基因及巨噬细胞M1极化标志物基因（IL-1β、IL-6、TNF-α、CD86和iNOS）的表达。通过网络药理学筛选、分子对接和体外分子生物学研究，我们确定Rosarin通过抑制NF-κB信号通路来抑制巨噬细胞M1极化和炎症反应。总之，Rosarin通过抑制NF-κB介导的炎症和巨噬细胞M1极化，缓解了BAC诱导的DED。我们的发现不仅为Rosarin的临床应用提供了理论基础，也为DED的靶向治疗开辟了新的途径。

引言

干眼症（DED）是一种多因素引起的眼表疾病，主要表现为泪膜稳态失衡（Craig等人，2017；Clayton，2018）。DED的临床表现包括眼睛干涩、异物感、灼烧痛、视力波动和畏光，这些症状显著影响患者的生活质量（Gu等人，2025；Cheong等人，2025；Clayton，2018；Song等人，2018）。近年来，由于电子屏幕使用量增加、环境污染恶化以及生活方式改变，DED的全球发病率呈显著上升趋势（Le Tong等人，2025；Luo等人，2025）。睑板腺功能障碍（MGD）是导致DED的主要原因，占DED病例的60%（Cai等人，2022）。值得注意的是，炎症在MGD引起的DED病理过程中起着核心作用（Rabensteiner等人，2018）。目前，抗炎药物（如环孢素A、皮质类固醇）已被证明是治疗DED的有效策略（Boboridis和Konstas，2018；Lv等人，2024）。

促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）通过激活核因子κB（NF-κB）信号通路放大眼表炎症级联反应，在DED的发病机制中起关键作用（Idriss和Naismith，2000；Y. Liu等人，2025；Nicolle等人，2018）。NF-κB信号通路是调节巨噬细胞等免疫细胞炎症反应的核心通路之一（Pang等人，2025）。在DED中，外部刺激（如高渗应力、氧化应激或病原体）会激活巨噬细胞中的Toll样受体（TLRs）或促炎细胞因子受体（Jiang等人，2024；Shen等人，2023；Wang等人，2025）。这种激活会促使IκB激酶（IKK）复合体磷酸化IκB蛋白，导致NF-κB二聚体（如p65/p50）向细胞核转移（Chen等人，2015；Espinosa等人，2011）。在细胞核内，NF-κB启动TNF-α、IL-6和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等炎症介质的转录，促进巨噬细胞以及角膜和结膜的炎症反应和M1极化（Lu等人，2025；Yang等人，2021；Zhou等人，2025）。研究表明，抑制NF-κB通路可显著减少眼表炎症并改善角膜上皮完整性。近年来，天然产物的抗炎和抗氧化活性受到了广泛关注，它们的多靶点作用机制为DED的治疗提供了新的方法。

Rosarin是从Rhodiola rosea L（一种传统药用植物）中提取的活性化合物，已被证实具有显著的抗炎、抗氧化和神经保护作用（Bernatoniene等人，2023；Pu等人，2020）。然而，其在DED中的作用和机制仍不清楚。因此，我们的研究旨在探讨Rosarin在DED的临床前小鼠模型中的保护作用，并探讨其抗炎和调节巨噬细胞极化的分子机制。我们的发现不仅为Rosarin的临床应用提供了理论基础，也为DED的治疗开发提供了潜在方向。

部分内容

药物和试剂

Rosarin（纯度≥99.95%，HPLC级，产品编号T3877）购自Targetmol Chemicals Inc.（美国马萨诸塞州波士顿）；BAY 11-7082购自MedChemExpress（美国新泽西州蒙茅斯 Junction）。脂多糖（LPS，产品编号L2880）、Benzalkonium Chloride（BAC，分析级）和荧光素钠购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。用于评估泪液分泌的酚红丝线由天津晶明新技术发展有限公司提供（中国天津）。

Rosarin减轻了BAC诱导的DED

评估了Rosarin（结构如图1A所示）对BAC诱导的眼部病理的影响：BALB/c小鼠每天两次局部给予0.2% BAC，持续7天，随后给予0.02%或0.2% Rosarin，共7天（图1B）。定量结果显示，在BAC诱导后第4、7、10和14天，酚红丝线法测得的泪液分泌量显著减少（P<0.0001）（图1E&F），同时炎症反应逐渐减轻。

讨论

最新研究表明，炎症是DED发病机制的核心驱动因素（Li等人，2024；Messmer，2015）。统计数据显示，中国DED的发病率已达到21%–30%，影响了约3亿人（Cai等人，2022；Z. Hu等人，2025；Song等人，2018）。例如，研究表明PM2.5暴露会激活NF-κB通路，导致小鼠泪膜功能障碍和角膜上皮层损伤，而抗炎药物可以

CRediT作者贡献声明

魏学平：撰写初稿、数据可视化、项目管理、数据分析、概念构思。张卓：数据可视化、方法学设计、数据分析。卢玉欣：数据可视化、方法学设计、数据管理。黄龙双：撰写、审稿与编辑、项目监督、方法学设计、数据管理、概念构思。张海江：撰写、审稿与编辑、项目监督、资金筹措、概念构思。陈丽华：撰写初稿、数据可视化、项目管理

未引用的参考文献

Hu等人，2025；Liu等人，2025；Liu等人，2025；Liu等人，2025。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或可能影响本文工作的个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（82270082）和湖北省自然科学基金及创新发展联合基金项目（宜昌，2025年，项目编号2025AFD252）的支持。