BDNF（脑源性神经营养因子）与腺苷A2A受体之间的相互作用调控了出生后神经干细胞向少突胶质细胞的分化过程

《European Journal of Pharmacology》：BDNF and adenosine A 2A receptor interaction regulates oligodendrogenesis from postnatal neural stem cells

本研究设计并合成了新型3,5-二芳基-1H-吡咯-2-羧酸类化合物，通过分子建模和结构-活性关系优化，发现其可有效抑制NDM-1金属β-内酰胺酶，并验证了与丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的协同抗菌作用。

　　这项研究聚焦于对抗微生物耐药性，尤其是由金属β-内酰胺酶（MBLs）介导的耐药性问题。随着细菌耐药性的迅速发展，特别是“ESKAPE”类病原体（包括肠杆菌目中的某些菌种）对β-内酰胺类抗生素的耐受性日益严重，寻找有效的MBL抑制剂成为当前抗菌治疗的关键课题之一。研究团队设计并合成了一个新的3,5-二芳基-1H-吡咯-2-羧酸类化合物，作为针对新型德里金属β-内酰胺酶（NDM）的高效抑制剂，为治疗多重耐药性病原体提供了新的思路。

β-内酰胺类抗生素因其高效的抗菌作用和较低的毒性，占据了临床使用抗菌药物的60%以上。然而，随着耐药性细菌的不断出现，即使是最新的抗生素也难以有效对抗耐药性病原体。其中，MBLs如NDM、VIM和IMP等家族的酶，对β-内酰胺类抗生素的分解能力尤为突出，导致这些药物的疗效大幅下降。因此，开发针对MBLs的特异性抑制剂成为解决这一问题的重要方向。

目前，已有一些针对MBLs的抑制剂被研发出来，例如基于二氢苯并[g]吲哚-2-羧酸的化合物，这些化合物在抑制NDM-1、VIM-1和IMP-1等酶方面表现出显著的活性。然而，其具体的抑制机制仍需进一步研究。此外，含硫醇的化合物也被广泛研究，这些化合物通过与酶活性位点中的两个锌离子形成配位作用，从而模拟β-内酰胺的水解产物。然而，这类化合物在临床应用中面临选择性不足和对人源锌依赖酶的毒性问题。

为了克服上述挑战，研究团队提出了一种新的策略，即通过改变分子结构，提高其对MBLs活性位点的适应能力。在本研究中，团队选择了基于吡咯-2-羧酸的结构，并将其与两个苯环连接，形成3,5-二芳基-1H-吡咯-2-羧酸的骨架。这一结构的设计源于对β-内酰胺类抗生素水解产物的结构分析，以及对MBLs活性位点中锌离子的配位需求的理解。通过系统性的分子结构优化，研究团队成功开发出一系列具有低纳摩尔IC50值的化合物，这些化合物在体外实验中显著恢复了头孢吡肟和美罗培南等β-内酰胺类抗生素对NDM阳性菌株的抗菌活性。

进一步的实验表明，这些化合物不仅能够单独发挥作用，还能与丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂形成联合治疗方案，从而增强对耐药性肠杆菌目菌株的抗菌效果。这种联合治疗策略在临床应用中显示出良好的前景，因为其不仅能够提高抗生素的疗效，还能减少对耐药性菌株的依赖，从而延缓耐药性的进一步发展。

研究团队通过分子建模和结构-活性关系（SAR）分析，深入探讨了这些化合物与MBLs之间的相互作用机制。分子建模结果显示，这些化合物能够通过其吡咯-2-羧酸基团与MBLs活性位点中的锌离子形成稳定的配位作用，同时通过氢键与活性位点中的关键残基相互作用，从而增强其与酶的结合能力。此外，这些化合物的分子结构具有较高的柔韧性，这使得它们能够在酶的活性位点中更自由地旋转和适应，从而获得更优的结合构象，进一步提高其抑制活性。

为了验证这些化合物的抑制效果，研究团队进行了广泛的体外实验，包括对不同菌株的抗菌活性测试和对MBLs活性的抑制分析。实验结果表明，这些化合物在低浓度下即能有效抑制NDM-1的活性，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌效果。此外，这些化合物在联合使用时表现出更强的抗菌能力，特别是在对抗耐药性肠杆菌目菌株方面，显示出良好的治疗潜力。

研究团队还探讨了这些化合物在实际应用中的可行性和安全性。通过分析这些化合物对人源锌依赖酶的潜在影响，研究团队发现这些化合物在治疗浓度下不会对这些酶产生明显的螯合作用，从而降低了其对正常生理功能的干扰。此外，研究团队还评估了这些化合物的细胞毒性，结果表明它们在合理剂量下对细胞具有较低的毒性，这为它们的临床应用提供了支持。

总的来说，这项研究为开发针对MBLs的新型抑制剂提供了重要的理论依据和实验数据。通过结构优化和分子建模，研究团队成功设计出一系列具有高效抑制活性的化合物，这些化合物在体外实验中表现出良好的抗菌效果。此外，这些化合物在联合使用时能够进一步增强抗菌效果，显示出广阔的应用前景。研究结果不仅为治疗多重耐药性病原体提供了新的策略，也为未来抗菌药物的研发提供了重要的参考。