综述：赖氨酸乳酰化的研究领域不断扩展，其与免疫抑制性微环境之间存在密切关联

《European Journal of Pharmacology》：The growing landscape of lysine lactylation links to immunosuppressive microenvironment

Kla通过代谢重编程调控肿瘤微环境免疫抑制并促进治疗抵抗，其机制涉及乳酰-CoA合成酶与胞内乳酰转移酶的协同作用，研究提出靶向Kla的药物开发策略。

　　

黄超|朱伟|孙莉

江苏大学医学院，中国江苏省镇江市

摘要

赖氨酸乳酸化（Kla）作为一种表观遗传-代谢调控机制，已被证实将翻译后修饰（PTM）与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成联系起来。证据表明，它通过调节免疫状态转变和增强肿瘤恶性程度，在TME中发挥着复杂的作用。然而，专门的乳酸转移酶的存在以及多种相互作用机制仍存在争议。本文综述了影响乳酸化修饰的上游和下游调控因子，比较了在乳酸-CoA生物合成要求上存在差异的基底物修饰模式，这些差异会进而影响基因表达或蛋白质功能。此外，我们探讨了乳酸-Kla轴通过调控代谢重编程、促进治疗抵抗性和抑制T细胞细胞毒性来驱动肿瘤进展的机制。最后，我们总结了抗乳酸化药理学这一新兴领域，并评估了来自临床前和临床研究的前瞻性治疗策略。

引言

癌症免疫治疗的一个主要障碍是免疫抑制性肿瘤微环境（TME）——这是一个由“肿瘤诱导”的免疫细胞[Chen等人，2024；Li等人，2023；Liu等人，2025]、成纤维细胞[Cords等人，2024；Gao等人，2024]和血管细胞[Pan等人，2024]组成的复杂生态系统。肿瘤细胞进行Warburg代谢，产生过多的乳酸。乳酸不仅仅是一种代谢产物；2019年的研究发现其作为组蛋白Kla修饰的生理重要性[Zhang等人，2019]。Kla是一个有前景的研究靶点，因为它直接连接了肿瘤代谢和免疫抑制，具有独特的生物合成途径和功能机制。自那时起，Kla已成为肿瘤生物学中的关键调控因子，乳酸代谢的紊乱与肿瘤发生和进展有关[De Leo等人，2024]。值得注意的是，已在多种癌症类型中发现了数千种蛋白质和近万个Kla修饰位点[Yang等人，2023；Zong等人，2024]。然而，对病理性蛋白质乳酸化临床意义的全面理解仍然有限，这阻碍了针对该靶点药物的研究。本文系统地研究了乳酸化的上游和下游机制，总结了目前关于这种修饰的“写入者”和“擦除者”的知识。我们还概述了乳酸化的核心调控因子、它们的结构特征、作用机制及其下游功能效应。此外，我们分析了它们在肿瘤发生、免疫逃逸和免疫抑制性TME及乳酸化代谢调节中的潜在作用。通过全面解释蛋白质乳酸化的功能，本文提供了有助于临床转化的见解，并指出了进一步研究的潜在领域。

部分内容

依赖乳酸-CoA的乳酸化

要完全理解Kla的形成过程，识别作为Kla“写入者”和“擦除者”的乳酸转移酶及其相关催化成分至关重要。由于赖氨酸乙酰化是由酰基辅酶A（CoA）催化的，因此人们推测赖氨酸乳酸化也需要乳酸-CoA。当前的研究描述了在ATP存在下Kla形成的两种主要机制。第一种机制涉及促进乳酸-CoA合成的催化成分，然后

不依赖乳酸-CoA的乳酸化

尽管最初认为乳酸-CoA是乳酸化所必需的乳酸基团，但最近的证据对此假设提出了挑战，表明细胞内的乳酸-CoA浓度大约是乙酰-CoA的1/1000[Varner等人，2020]，这使得p300介导的催化作用不太可能。相反，新的证据表明，丙氨酰-tRNA合成酶家族（AARS1/2）可能在不依赖乳酸-CoA的系统中充当乳酸转移酶，能够直接转移乳酸

免疫抑制性TME中的乳酸化

乳酸化的生物学影响高度依赖于具体情境，因细胞类型和生理或病理状态而异。在生理条件下，Kla调节发育相关基因[Dai等人，2022；Merkuri等人，2024]、细胞重编程[Li等人，2020]和组织修复（如心肌梗死后[Wang等人，2022]。然而，TME通过利用表观遗传和信号网络来改变这种稳态机制，从而强化免疫抑制性细胞的命运

在临床前或临床应用中靶向乳酸化

目前针对乳酸化的策略主要集中在以下几个方面：抑制乳酸的合成和运输、调节与乳酸化相关的酶以及破坏特定的乳酸化位点（表2）。虽然这些方法可以调节表观遗传重塑和代谢适应性，但仍存在关键挑战，包括抑制剂的选择性不足、脱靶效应和药代动力学障碍。

结论与未来展望

蛋白质乳酸化研究这一快速发展的领域已经揭示了它在塑造肿瘤-免疫相互作用中的关键作用。然而，仍有一些问题尚未解决。在生理或病理高乳酸条件下（例如与运动和肌肉代谢[Liu等人，2025；Mao等人，2024]、疾病相关的代谢紊乱[Chu等人，2021；Fan等人，2025]以及心肌缺氧相关的情况）诱导的乳酸化现象仍难以区分

作者贡献声明

黄超：撰写——初稿，概念构思。朱伟：撰写——审稿与编辑，资金获取。孙莉：撰写——审稿与编辑，资金获取

未引用的参考文献

Chaudagar等人，2023；Chen等人，2024；Chen等人，2024；Chen等人，2024；Chen等人，2024；Cheng等人，2021；Choi等人，2021；Chu等人，2021；Cords等人，2024；Dai等人，2025；Dai等人，2022；Dai等人，2023；De Leo等人，2024；Deng等人，2025；Du等人，2024；Fan等人，2025；Gao等人，2024；Gu等人，2024；Gu等人，2022；Hayashi等人，2025；Hong等人，2025；Huang等人，2024；Huang等人，2024；Huang等人，2023；Irizarry-Caro等人，

数据可用性

不适用。

利益冲突

作者未报告任何潜在的利益冲突。

披露声明

仅使用生成式AI DeepSeek（版本R1）来提高可读性和语言表达。

资助

国家自然科学基金项目编号81972313（WZ），82203547（LS）。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。