综述：针对关键靶点：线粒体抑制剂作为肺癌治疗策略的综述

《European Journal of Pharmacology》：Targeting the powerhouse: A critical review of mitochondrial inhibitors as a therapeutic strategy in lung cancer

阿尔茨海默病（AD）的复杂病因和现有治疗的局限性推动了PDE4D作为新型治疗靶点的探索。PDE4D通过抗氧化、抗凋亡和神经保护机制改善AD模型认知功能，但传统PDE4抑制剂因缺乏亚型选择性导致副作用。选择性PDE4D抑制剂及负调作用策略可缩小治疗窗口，为AD提供更安全的疗法。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种复杂的神经退行性疾病，主要表现为认知功能下降和记忆障碍。随着全球人口老龄化的加剧，AD的发病率显著上升，预计到2050年，全球将有超过1.52亿人受到该病的影响。AD的病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成老年斑、神经纤维缠结（NFTs）由过度磷酸化的Tau蛋白组成、突触功能障碍以及神经元丢失。尽管已有多种治疗方法，如胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，但这些疗法仅能暂时缓解症状，无法阻止疾病进展。近年来，针对Aβ沉积的单克隆抗体药物如乐沙定（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）被批准用于早期AD的治疗，但它们仍存在使用限制，如仅适用于轻度认知障碍或轻度AD患者，需要静脉注射，并且安全性问题尚未完全解决。

PDE4（磷酸二酯酶4）作为PDEs（磷酸二酯酶）超家族的重要成员，因其特异性降解环磷酸腺苷（cAMP）而在神经退行性疾病的治疗中展现出潜力。然而，现有的PDE4抑制剂普遍缺乏对PDE4亚型的选择性，导致诸如恶心和呕吐等剂量限制性不良反应，从而影响患者的耐受性和临床应用。PDE4D是PDE4家族中的一种关键亚型，其在与认知功能相关的脑区高度表达，尤其是在记忆形成和学习过程中发挥重要作用。研究表明，选择性抑制PDE4D可以有效避免这些副作用，因此PDE4D在AD治疗研究中逐渐成为一个备受关注的潜在靶点。

PDE4D的结构和功能研究表明，其在PDE4家族中占据重要地位。PDE4家族由四个基因编码：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D，这些基因通过可变剪接产生超过25种不同的异构体。PDE4的结构特征主要由N端的上游保守区域（UCRs）和高度保守的催化结构域组成。根据UCR的组成，PDE4异构体可以分为长型（包含UCR1和UCR2）和短型（仅包含UCR2）。PDE4D的结构使其在多种生理和病理过程中具有独特的功能，包括调控神经元的再生能力、减轻氧化应激、抑制细胞凋亡以及促进神经保护。

神经发生是指成年大脑中神经元的再生能力，主要发生在海马体的室管膜下区（Subventricular Zone, SVZ）和颗粒细胞层（Subgranular Zone, SGZ）[36,37]。这些区域的神经干细胞（Neural Stem Cells, NSCs）不断增殖、分化并整合到神经网络中，对空间学习和记忆巩固等关键认知功能至关重要[38,39]。研究发现，神经发生能力的减弱与AD的病理发展密切相关。PDE4D在这些神经发生相关区域的表达水平下降，可能与AD患者认知功能的衰退有关。此外，PDE4D通过其抗氧化、抗凋亡和神经保护作用，在AD模型中表现出改善认知障碍和恢复记忆功能的潜力[12,13]。这表明，PDE4D在维持神经元功能和促进神经修复方面具有重要作用。

目前，市场上已有五种PDE4抑制剂被批准用于临床治疗，包括罗氟司特（Roflumilast）、阿普斯特（Apremilast）、克立硼罗（Crisaborole）、伊布地尔（Ibudilast）和地法米斯特（Difamilast）。其中，罗氟司特是首个被批准用于治疗严重慢性阻塞性肺病（COPD）的PDE4选择性抑制剂，于2010年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。该药物通过抑制PDE4，减少促炎介质如IL-17、IL-23、TNF-α和IFN-γ的释放，从而发挥抗炎作用。然而，由于PDE4在多种组织中的广泛表达，现有的PDE4抑制剂常伴随不良反应，如胃肠道不适、肝功能异常等。这些副作用限制了其在神经退行性疾病中的应用，促使研究者探索更具选择性的PDE4D抑制剂。

PDE4D的选择性抑制剂研究取得了显著进展。通过增强对PDE4D的选择性、提高口服生物利用度以及改善血脑屏障（BBB）的渗透性，研究人员能够开发出在非致吐剂量下仍能发挥治疗作用的药物。此外，采用负变构调节（Negative Allosteric Modulation）策略，可以实现对cAMP水解活性的温和和精确抑制，从而将治疗效果与副作用分离，降低传统抑制剂带来的风险[[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]]。这些改进不仅拓宽了PDE4D抑制剂的治疗窗口，还提高了其在AD治疗中的可行性。

综上所述，PDE4D在AD的病理机制中扮演着重要角色，其选择性抑制剂的开发为AD治疗提供了新的方向。未来的研究应进一步探索PDE4D在AD中的具体作用机制，并优化药物设计，以提高其安全性和有效性。同时，还需关注PDE4D与其他神经退行性疾病（如帕金森病和亨廷顿病）之间的潜在关联，以期为多种神经疾病提供更广泛的治疗策略。