ANXA1通过负调控铁蛋白吞噬作用来抑制人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中的铁死亡（ferroptosis）

《Evolving Earth》：ANXA1 inhibits ferroptosis in HUVECs via negative regulation of ferritinophagy

ANXA1通过阻断NCOA4-FTH1相互作用抑制ferritinophagy，减少细胞内铁离子释放，从而抑制铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）和内皮功能障碍，为动脉粥样硬化治疗提供新靶点。

　　本研究聚焦于铁死亡（ferroptosis）这一新兴的细胞死亡机制，特别是在动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）中其作用及调控方式。铁死亡是一种由脂质过氧化和铁依赖性机制引发的细胞死亡形式，与传统的细胞凋亡、坏死和焦亡等不同。近年来，随着对铁代谢与细胞死亡关系的深入探索，铁死亡逐渐成为心血管疾病研究中的重要领域。铁在维持细胞功能方面具有不可或缺的作用，例如氧气运输、能量代谢和DNA合成等关键生理过程。然而，当铁的摄入、储存和释放失衡时，过量的铁会引发氧化应激，进而导致脂质过氧化反应，最终触发铁死亡。这种机制在动脉粥样硬化等慢性炎症性疾病的病理过程中扮演着重要角色。

本研究的核心目标是探讨铁死亡在血管内皮细胞中的具体作用，并揭示Annexin A1（ANXA1）如何通过调控铁蛋白自噬（ferritinophagy）来保护内皮功能。ANXA1是一种内源性的抗炎介质，广泛参与多种疾病模型中的炎症调控、细胞信号传导和膜稳定性维持。其N端26个氨基酸组成的合成肽Ac2-26能够保留ANXA1的抗炎特性，并通过与特定的G蛋白偶联受体（如FPR2）结合，发挥其保护作用。已有研究表明，Ac2-26在糖尿病相关的动脉粥样硬化模型中可以有效逆转内皮功能障碍，提升血管舒张性相关的前列腺素水平。这些发现提示ANXA1可能在心血管疾病中具有重要的治疗潜力。

然而，尽管ANXA1在炎症调控和免疫调节方面的功能已被广泛研究，其在铁死亡和铁蛋白自噬中的作用机制仍不清楚。本研究通过建立人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的铁死亡模型，利用RSL3这一GPX4抑制剂诱导铁死亡，并评估Ac2-26和ANXA1过表达对细胞功能的影响。实验结果显示，Ac2-26和ANXA1过表达均能显著缓解RSL3引起的内皮细胞功能障碍，并抑制脂质过氧化。具体表现为细胞存活率的提高、丙二醛（MDA）水平的下降，以及GPX4、FTH1和SLC7A11蛋白表达的上调。同时，LC3-II和NCOA4的表达水平下降，进一步支持了铁蛋白自噬的抑制作用。这些结果表明，ANXA1可能通过干扰铁蛋白自噬过程，减少细胞内游离铁离子的释放，从而抑制铁死亡的发生。

铁蛋白自噬（ferritinophagy）是一种选择性自噬过程，主要通过NCOA4（核受体共激活因子4）介导。NCOA4能够与铁蛋白结合，形成复合物，随后被自噬途径转运至溶酶体进行降解，释放出铁离子。这一过程在维持细胞内铁平衡中至关重要，尤其是在铁缺乏或铁过载的情况下。然而，NCOA4的异常表达或功能紊乱可能导致铁蛋白自噬的过度激活，进而导致铁离子的异常释放，诱发铁死亡。因此，调控NCOA4与铁蛋白之间的相互作用，成为干预铁死亡的重要策略。

本研究进一步发现，ANXA1的过表达能够有效阻止NCOA4与FTH1之间的相互作用，从而抑制铁蛋白自噬的发生。这种蛋白-蛋白相互作用的调控机制，可能为理解ANXA1在铁死亡中的作用提供了新的视角。不同于传统的基因表达调控，ANXA1可能通过直接与NCOA4或FTH1结合，影响其功能，进而调节铁的代谢和细胞的死亡进程。这一发现不仅加深了我们对铁死亡调控机制的认识，也为开发新的抗动脉粥样硬化药物提供了理论依据。

此外，本研究还强调了铁死亡在动脉粥样硬化中的关键作用。铁过载和氧化应激是动脉粥样硬化发生和发展的主要诱因之一。在内皮细胞受损的情况下，铁死亡不仅会导致细胞死亡，还会引发一系列病理反应，包括内皮屏障功能的破坏、炎症反应的启动、脂质在血管壁的沉积、平滑肌细胞的迁移和增殖，以及动脉粥样硬化斑块的破裂风险。因此，抑制铁死亡可能成为治疗动脉粥样硬化的重要手段。

本研究的发现具有重要的临床意义。通过揭示ANXA1在铁死亡中的调控作用，为开发针对铁死亡的新型治疗策略提供了新的思路。ANXA1作为一种内源性抗炎介质，其在血管内皮细胞中的表达可能对铁死亡的抑制具有积极作用。因此，增强ANXA1的表达或功能，可能有助于减轻动脉粥样硬化相关的内皮损伤，从而延缓疾病的发展。此外，本研究还表明，Ac2-26这一合成肽在实验条件下能够有效模拟ANXA1的保护作用，这为未来的药物开发提供了潜在的候选分子。

综上所述，本研究通过实验手段验证了ANXA1在铁死亡调控中的关键作用，特别是在抑制铁蛋白自噬和保护内皮功能方面。这一机制的发现不仅丰富了我们对铁死亡调控网络的理解，也为动脉粥样硬化的治疗提供了新的方向。未来的研究可以进一步探讨ANXA1在不同疾病模型中的作用，以及其在临床应用中的可行性。同时，针对NCOA4和FTH1的相互作用，开发能够阻断这一过程的药物或疗法，可能成为治疗铁死亡相关疾病的重要策略。这些研究结果将为心血管疾病的预防和治疗提供新的理论基础和实践指导。