综述：乳糜泻：传统与新型生物标志物

《Gastroenterology Clinics of North America》：Celiac Disease: Conventional and Novel Biomarkers

乳糜泻（CeD）诊断需结合多类生物标志物，包括基于组学的（蛋白质组、代谢组等）非侵入性检测、HLA-DQ2/DQ8基因分型、T细胞及microRNA表达分析，以及外周器官病变相关标志物（如抗TG3抗体），以提升早期诊断和疗效监测准确性。

　　

Diksha Jha | Nidhi Singh | Govind Makharia

印度新德里全印度医学科学研究所胃肠病学与人类营养系

部分内容摘录

关键点

• •
  多类生物标志物分析（包括诊断性、预测性、监测性和反应性标志物）可以提高经典型和非经典型乳糜泻（CeD）的诊断准确性。
• •
  基于组学的多层次方法（蛋白质组学、代谢组学、转录组学、脂质组学和表观遗传学）可以开发出新的、无创的、动态的生物标志物，用于早期检测乳糜泻及评估患者对饮食治疗的依从性。
• •
  HLA-DQ（人类白细胞抗原 - D区域，Q型）等位基因特异性麦胶蛋白

乳糜泻特异性血清学检测

乳糜泻患者的筛查和诊断的首选方法是血清学检测。最初用于乳糜泻的预测性检测方法是抗网状内皮连接组织免疫球蛋白A抗体（IgA Ab），但在20世纪80年代被抗麦胶蛋白抗体（AGA）取代。⁵ AGA一直是一线乳糜泻特异性血清学检测方法，直到20世纪90年代EA被发现后，AGA与EA联合检测成为标准诊断策略。^{6, 7}

基于HLA的乳糜泻遗传风险分层

血清学检测结合基于HLA的遗传学检测（HLA-DQ2/DQ8等位基因）可提高血清学结果不确定患者的诊断准确性。HLA等位基因与乳糜泻的遗传风险相关：纯合DQ2.5（DQA105:01/DQB102:01）等位基因患者的风险增加20倍，DQ2.5/DQ8杂合子属于高风险人群。新兴的风险等位基因包括DQ4、DQ5、DQ7，这些等位基因主要出现在DQ2/DQ8阴性的乳糜泻病例中。²⁴

利用T细胞作为乳糜泻的诊断生物标志物

基于B细胞的（血清学）诊断方法一直是乳糜泻诊断的主要手段，但检测针对麸质的CD4⁺ T细胞及其相关细胞因子的释放是乳糜泻诊断的新方向。然而，这些细胞在血液中的数量较少，只能通过肽-MHC四聚体或功能性T细胞检测方法（如ELISpot）进行检测，而这些方法需要先进行口服麸质挑战试验。

用于检测肠病的生物标志物

尽管小肠活检是乳糜泻诊断和监测的基石，但它是一种侵入性且昂贵的内镜检查。精确的活检分析需要专业病理学家和高质量的样本，这引发了是否可以通过非侵入性方法预测绒毛萎缩的疑问。肠道黏膜的变化（如淋巴细胞增多、凋亡-再生平衡改变、绒毛萎缩和肠细胞丢失）可以通过特定的生物标志物来反映。

评估无麸质饮食依从性的生物标志物

严格终身遵循无麸质饮食（GFD）是乳糜泻的唯一治疗方法。然而，其监测存在显著挑战，因为患者的自我报告和饮食问卷往往无法准确反映无意或故意的麸质摄入情况。因此，需要像麸质免疫原肽（GIP）这样的生物标志物来检测微小的饮食失误和持续的肠道损伤。

高通量技术用于发现新的生物标志物

高通量多组学方法为发现新的生物标志物提供了有力工具，这些标志物能够从系统层面补充血清学检测，提高诊断准确性。

表观遗传学方法在乳糜泻诊断中的应用：microRNAs

microRNAs（miRNAs）是一种参与基因表达调控的表观遗传机制。在乳糜泻中，miRNAs的表达异常与免疫激活、上皮细胞应激反应和黏膜炎症有关，如图2所示。结合miRNA和mRNA表达的综合分析证实IL-18、FOXP3和MYD88在麸质诱导的炎症中起核心作用。⁷¹

乳糜泻肠外表现的生物标志物候选物 乳糜泻可出现肠外表现，如疱疹样皮炎（DH）、肝脏疾病、牙齿和骨骼缺陷、神经系统疾病以及生殖问题，这些症状可能导致诊断延迟约3.5年。^{72, 73}多种TG isoform在其发病机制中起重要作用：TG2是乳糜泻的主要自身抗原；TG3与疱疹样皮炎相关；TG6与麸质性共济失调（GA）有关。^{74, 75}在疱疹样皮炎中，可以通过表位检测到IgA-TG3聚集物和中性粒细胞簇。

总结

将乳糜泻视为一种系统性疾病促使人们寻找一致的诊断和监测生物标志物。虽然目前用于乳糜泻筛查和诊断的许多生物标志物相当可靠，但仍需要能够在不进行肠道黏膜活检的情况下预测绒毛异常的生物标志物，并有助于监测患者的病情。从传统生物标志物到新兴生物标志物，乳糜泻的诊断领域正在不断发展。

• •
  乳糜泻的早期确诊需要综合考虑胃肠道症状以外的因素，通过血清学检测（IgA抗-tTG Ab ± IgG）并进行十二指肠活检的组织病理学分析。
• •
  作为治疗的一部分，患者在训练有素的营养师指导下终身避免摄入麸质是乳糜泻管理的关键，同时需纠正微量营养素缺乏。
• •
  定期进行血清学和营养监测至关重要，因为症状缓解并不总是意味着病情完全控制。

致谢与资助 作者感谢印度政府生物技术部门提供的两项关于乳糜泻生物标志物研究的资助（BT-2206, BT-2222）。

作者声明没有利益冲突。