HLA-B27基因调节肠道微生物群的组成，并促进促炎性的肠道微生态的形成

《Human Immunology》：HLA-B27 modulates the composition of the gut microbiota and drives a proinflammatory intestinal microecology

HLA-B27基因通过重塑肠道微生物群促进炎症反应，研究发现该基因显著改变小鼠肠道菌群组成，导致革兰氏阴性菌增殖和革兰氏阳性菌抑制，伴随炎症相关代谢物如前列腺素水平升高，并通过多组学分析验证了微生物群与代谢功能的协同失调机制。

　　Hla-B27与肠道微生物群落及自身免疫性炎症疾病之间的关系是一个复杂的生物学过程，近年来引起了广泛的关注。Hla-B27作为一种人类白细胞抗原（HLA）基因，其在自身免疫性疾病中的作用已被广泛研究，尤其与脊柱关节炎（SpA）、类风湿性关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）等疾病密切相关。然而，尽管已知Hla-B27能够重塑肠道微生物群落，其在介导炎症疾病中的具体机制仍未完全明确。本研究通过系统分析Hla-B27/β2M转基因小鼠模型，探讨了该基因对肠道微生物组成及其功能的影响，并揭示了其在自身免疫性炎症疾病发生中的潜在作用。

Hla-B27/β2M的表达显著改变了小鼠肠道微生物的多样性，导致细菌种类及其功能的变化。同时，Hla-B27/β2M还显著影响了肠道代谢谱，使得多种前列腺素的水平升高，而抗炎代谢物的水平降低。通过多组学整合分析，研究发现Hla-B27/β2M促进了革兰氏阴性菌的合成，同时抑制了革兰氏阳性菌的生长，这一结果在两个组学数据集中得到了验证。进一步的验证表明，这些由Hla-B27/β2M驱动的肠道微生物组成改变，导致了向促炎微生物群落的转变。这些发现首次揭示了遗传因素在重塑肠道微生物组成中的重要作用，并进一步推动了微生物生态系统向促炎状态发展。本研究为识别与Hla-B27相关疾病相关的肠道微生物标志物提供了基础。

Hla-B27与自身免疫性疾病之间的联系主要源于其在免疫系统中的功能。Hla-B27能够通过多种机制激活免疫系统，包括异常的抗原呈递、分子模拟、未折叠蛋白反应以及细胞表面同源二聚体的形成，从而引发慢性炎症和自身免疫反应。此外，Hla-B27的表达还与疾病的早期发作、高疾病活动性和特定临床表现有关，这为其在诊断和治疗中的价值提供了支持。因此，进一步研究Hla-B27在自身免疫性疾病发生中的作用对于理解其致病机制、优化诊断方法和开发靶向治疗策略具有重要意义。

肠道微生物群落的改变在自身免疫性疾病中起着关键作用。动物模型研究显示，无菌条件可以防止肠道和关节炎症的发生，而微生物移植则能够恢复疾病表型，这表明微生物在疾病发生中不可或缺。在不同的自身免疫性疾病患者中，如SpA、RA、IBD和急性前葡萄膜炎（AAU）患者中，肠道微生物群落的改变已被广泛报道。这些改变通常包括微生物多样性减少、特定细菌类群相对丰度变化以及潜在致病菌的出现。尽管这些微生物变化在疾病发生中的具体机制仍在探索中，但普遍认为它们可能涉及免疫失调、代谢紊乱和肠道屏障功能障碍。此外，研究还表明，饮食干预、益生菌和抗生素等手段能够改变肠道微生物群落，进而影响疾病活动，进一步支持了微生物在自身免疫疾病发展和进展中的重要性。

在自身免疫疾病中，遗传易感性与肠道微生物群落之间可能存在潜在的相关性，尤其是在与Hla-B27相关的疾病中。例如，在SpA患者的HLA-B27阳性兄弟姐妹中，检测到了显著的微生物群落和代谢变化，这表明遗传背景可能对肠道微生物组成产生影响。然而，Hla-B27如何影响肠道微生态仍然不明确。为了探讨这一问题，本研究采用了Hla-B27/β2M转基因小鼠模型。与Hla-B27/β2M转基因大鼠模型不同，该小鼠模型不会自发产生肠道炎症，从而消除了自发性炎症背景对肠道微生物群落的干扰，使得我们可以更直接地评估基因驱动的肠道微生物变化。

本研究分析了Hla-B27/β2M转基因小鼠在关键发育阶段的肠道微生物和代谢谱变化。这些阶段包括胚胎期（第0天）、出生后微生物暴露和定植阶段（第1至第7天）以及微生物群落稳定阶段（第30天）。研究结果表明，Hla-B27/β2M的表达显著改变了肠道微生物的组成，导致革兰氏阴性菌的增加和革兰氏阳性菌的减少。这种变化不仅体现在物种水平上，还影响了微生物的功能，如脂多糖（LPS）生物合成、其他糖降解和鞘脂代谢等。这些发现表明，Hla-B27/β2M的表达可能通过影响肠道微生物的组成和功能，促进肠道微生态向促炎状态转变。

为了进一步验证这些发现，研究者采用了多组学整合分析，包括微生物组学和代谢组学。这种分析方法能够更全面地揭示Hla-B27/β2M对肠道微生物和代谢谱的影响。结果表明，Hla-B27/β2M显著促进了革兰氏阴性菌的合成，同时抑制了革兰氏阳性菌的生长。这些结果与之前在转基因大鼠模型中的发现一致，进一步支持了Hla-B27/β2M在自身免疫性疾病中的作用。此外，研究还发现，Hla-B27/β2M驱动的肠道微生物组成改变导致了促炎性微生物群落的形成，这可能是自身免疫性疾病发生的重要机制之一。

在Hla-B27/β2M转基因小鼠中，肠道代谢谱的变化也十分显著。研究发现，Hla-B27/β2M的表达导致了多种前列腺素的水平升高，而抗炎代谢物的水平降低。这些代谢物的变化可能与炎症的发生和维持有关。通过整合微生物组学和代谢组学数据，研究者进一步揭示了Hla-B27/β2M如何通过影响微生物的代谢功能，从而促进促炎性微生态的形成。这些发现不仅加深了我们对Hla-B27在自身免疫性疾病中的作用的理解，还为开发针对肠道微生物的治疗策略提供了新的思路。

研究还通过诱导DSS（葡聚糖硫酸钠）引起的结肠炎模型，验证了Hla-B27/β2M转基因小鼠的肠道微生态变化是否会导致肠道炎症。结果表明，Hla-B27/β2M转基因小鼠在DSS诱导下表现出更严重的肠道炎症，包括体重减轻、促炎因子水平升高和免疫细胞浸润增加。这些发现进一步支持了Hla-B27/β2M在肠道微生态变化中所起的关键作用，以及其在自身免疫性疾病发生中的潜在影响。

综上所述，本研究通过系统分析Hla-B27/β2M转基因小鼠的肠道微生物和代谢谱变化，揭示了Hla-B27在自身免疫性疾病中的作用机制。研究发现，Hla-B27/β2M的表达显著改变了肠道微生物的组成和功能，导致革兰氏阴性菌的增加和革兰氏阳性菌的减少，从而促进了肠道微生态向促炎状态转变。这些发现不仅为理解Hla-B27在自身免疫性疾病中的作用提供了新的视角，还为开发针对肠道微生物的治疗策略提供了理论依据。未来的研究需要进一步探索这些微生物变化的具体机制，以及它们在人类自身免疫性疾病中的潜在应用价值。