年轻人突发心脏死亡：通过以心脏为中心的尸检和分子生物学研究来确定病因

《Indian Heart Journal》：Sudden cardiac death in young: A cardiac-focused autopsy and molecular study to identify the cause

青年猝死病例的尸检与全外显子测序分析显示，最常见的死因是猝死无解释剖（SUD，35.6%），其次为冠状动脉疾病（CAD，28.8%）和结构心脏病（25.4%）。分子检测在SUD中识别出42.8%的变异，其中14.3%为致病或可能致病变异，主要涉及肌球蛋白、离子通道蛋白及Z盘相关基因。

　　突然性心脏死亡（SCD）在年轻人群中是一种罕见但具有重大公共卫生意义的现象。尽管其在全世界范围内是所有年龄段和性别中死亡的主要原因，但在发展中国家，如印度，这一现象的发病率和具体原因仍缺乏充分的研究和记录。本研究旨在探讨北印度地区年轻人群（18至45岁）中导致突然性心脏死亡的各种心血管原因和遗传因素，通过综合尸检、组织学检查和全外显子组基因测序（WES）技术，揭示这一问题的复杂性，并评估遗传因素在其中的作用。

在本研究中，总共分析了59例疑似突然性心脏死亡的案例，平均年龄为33.7岁，其中男性占主导地位。最常见的死亡原因被归类为“突然性未解释死亡”（SUD）或“尸检阴性”（21例，占比35.6%），其次是冠状动脉疾病（CAD）伴心肌梗死（MI）（17例，占比28.8%），以及结构性心肌病（15例，占比25.4%）。此外，还发现了一些孤立的病例，包括心肌心包炎、严重的主动脉瓣狭窄、心律失常性心肌病、产后心肌病和心脏破裂。值得注意的是，在尸检阴性病例中，分子分析显示了42.8%的分子阳性率，其中涉及肌丝基因（30.4%）和Z盘蛋白基因（21.7%），其次是与离子通道疾病和连接蛋白相关的基因。

这些发现表明，尽管尸检可以识别出部分结构性病变，但仍有相当比例的病例无法通过传统方法明确其死亡原因，这些病例通常被认为是突然性未解释死亡。这种情况下，遗传因素可能在其中起到了关键作用，因为这些病例的死亡可能与潜在的遗传性心律失常或心肌病有关。因此，尸检结合分子分析（即分子尸检）对于揭示这些病例的真实病因具有重要意义。

在结构性心肌病中，肥厚型心肌病（HCM）是最常见的类型，占9例（66%）。HCM患者的平均年龄为34.2岁，其中3例有家族中突然死亡的病史。这些患者通常表现为心肌肥厚、心肌细胞排列紊乱、间质纤维化以及心肌内血管壁的不规则增厚。分子分析结果显示，55.5%的HCM病例中发现了基因变异，其中部分为致病性或可能致病的变异，其余则为变异意义不确定（VUS）。这些变异主要涉及与心肌病相关的基因，如MYH7、MYH6、TNNI3、FHOD3和PKP2。这些基因的变异可能影响心肌收缩功能和心肌结构稳定性，从而增加心脏猝死的风险。

在扩张型心肌病（DCM）中，共有4例（26.6%），平均年龄为36岁。尸检发现这些病例存在心室扩大和非特异性心肌肥厚，伴有不同程度的间质纤维化。分子分析显示，75%的DCM病例中存在基因变异，涉及LAMA4、MYH6和MYBPC3等基因。这些基因的变异可能影响心肌的结构和功能，从而导致心肌扩张和心力衰竭。

此外，还有一例心律失常性心肌病（ACM），其表现为右心室壁变薄和纤维脂肪替代。该病例中发现了一个新的变异，即DSG2基因的Arg292Cys突变，这可能与心律失常相关的心肌病有关。

在先天性原因中，有3例（5.1%），包括左前降支（LAD）的深部心肌桥、双冠状动脉开口以及二叶式主动脉瓣（BAV）伴主动脉内膜撕裂和升主动脉夹层。值得注意的是，BAV患者的全外显子组测序未发现任何显著的遗传变异，这可能与该病例的病理机制有关。

其他原因包括心肌心包炎、严重的钙化性主动脉瓣狭窄伴左心室肥厚和多灶性缺血性梗死，以及左心室破裂伴CAD。这些情况在年轻人群中相对少见，但仍然需要引起重视。

分子尸检的结果显示，全外显子组测序在40例样本中检测到了23种变异，涉及20个基因。其中，21.6%的变异被归类为致病性或可能致病的变异，而其余78.3%则为变异意义不确定（VUS）。大多数变异为单基因变异，仅13%为复合变异（双基因变异）。复合变异通常与更严重的疾病表现和更差的预后相关，而这些变异在年轻人群中也有一定的出现频率。此外，研究还发现，肌丝基因和Z盘蛋白基因的变异在尸检阴性病例中占比较高，分别占30.4%和21.7%。

这些结果表明，虽然传统的尸检能够识别大部分结构性病变，但仍有相当比例的病例无法找到明确的病理原因。因此，结合分子分析的尸检方法对于揭示这些病例的潜在遗传因素至关重要。特别是对于那些没有明显病理变化的尸检阴性病例，分子分析能够帮助识别可能的遗传性心律失常或心肌病，从而为家族筛查和早期诊断提供依据。

在讨论部分，研究指出，尽管SCD的定义在不同领域有所不同，但其最终归因于心脏相关的各种原因。在全世界范围内，SCD的发病率约为1-2例每10万人，但在年轻人群中，尸检阴性或突然性未解释死亡（SUD）的比例较高，约为53%。本研究中，SUD的比例为35.6%，这一比例可能与印度地区的社会经济状况、生活习惯和遗传因素有关。此外，分子尸检的引入有助于提高对这些病例的分子诊断率，特别是在遗传性心律失常和心肌病方面。

研究还提到，大多数SCD病例与离子通道疾病和心律失常相关基因有关，但在本研究中，隐藏性心肌病相关基因的出现频率更高（77.8%），而心律失常相关基因仅占22.2%。这可能是因为本研究采用了全外显子组测序，而不是特定的基因筛选，从而能够检测到更多潜在的变异。因此，更大规模的全外显子组测序研究对于准确生成相关数据具有重要意义。

在结论部分，研究强调，年轻人群中的突然性心脏死亡涉及多种结构性和非结构性心血管疾病。尸检阴性或突然性未解释死亡仍然是年轻死亡中的主要部分，而分子尸检能够揭示其中约43%的潜在遗传原因。在这些病例中，致病性或可能致病的变异占比为14.3%。此外，CAD伴MI是年轻人群中第二重要的死亡原因，而HCM是年轻人群中最常见的结构性心肌病。为了更好地理解和应对这一问题，需要采用详细的历史记录、尸检、显微镜检查和分子分析相结合的方法。

研究也指出了其局限性，特别是在疫情期间，尸检服务的中断导致无法收集足够的病例，从而影响了对真实发病率的准确评估。此外，由于缺乏适当的知情同意和可追溯的家族成员，无法对已识别的遗传变异进行家族筛查。因此，未来的研究需要进一步扩大样本量，并采用更先进的分子技术，以更全面地了解年轻人群中的突然性心脏死亡现象。