非侵入性纤维化标志物的比较分析：来自慢性HBV、HBV+HDV和HCV感染的见解

《Infectious Medicine》：Comparative analysis of non-invasive fibrosis markers: Insights from chronic HBV, HBV+HDV, and HCV infections

慢性肝炎患者非侵入性肝纤维化检测方法（MRE、TE、APRI、FIB-4、PIIINP、COL4）的诊断准确性及病因特异性研究。78例患者分为HBV（22）、HBV+HDV（34）、HCV（22）三组，以MRE为金标准。TE表现最佳（AUC 0.95，截断值10.2kPa），COL4在HCV中AUC 0.93，而HBV组APRI/FIB-4 AUC 0.64，PIIINP/COL4较差。病因差异显著，HBV+HDV患者 advanced fibrosis占比最高（48.4%）。结论：需根据病因选择最佳检测组合，TE普遍适用性最强，血清标志物存在病因特异性差异。

　　慢性病毒性肝炎仍是全球公共卫生领域的重要负担，其中乙型肝炎病毒（HBV）、丁型肝炎病毒（HDV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染影响了全球数百万患者。准确评估肝纤维化程度对于患者的治疗管理、疾病监测和预后判断至关重要。尽管肝活检长期以来被视为肝纤维化评估的“金标准”，但由于其侵入性和潜在风险，近年来对非侵入性检测方法（NITs）的研究和应用日益受到重视。本研究旨在评估非侵入性检测方法在慢性HBV、HBV+HDV以及HCV感染患者中对肝纤维化诊断的准确性，并探索不同病毒性肝炎类型下的特异性诊断标准。

### 1. 研究背景

肝纤维化是慢性肝炎患者病情进展的一个重要指标，其程度直接影响患者的治疗方案和预后评估。然而，肝活检不仅需要侵入性操作，还存在出血、感染和疼痛等风险，这使得非侵入性检测方法成为临床实践中更受欢迎的选择。近年来，多种非侵入性肝纤维化评估工具被开发出来，包括基于血液的生物标志物和先进的影像学技术。这些工具具有操作简便、成本低廉、可重复性强等优势，为肝纤维化评估提供了更加安全和便捷的手段。

### 2. 研究方法

本研究是一项前瞻性研究，共纳入78名患有慢性病毒性肝炎的患者，其中包括22名慢性HBV感染者、34名HBV+HDV合并感染者以及22名慢性HCV感染者。所有参与者均接受了磁共振弹性成像（MRE）和瞬时弹性成像（TE）检测，并进行了血清生物标志物检测，包括APRI（天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数）、FIB-4（纤维化4分法）、PIIINP（III型前胶原N端肽）和COL4（IV型胶原）。MRE被用作肝纤维化分期的参考标准，其主要优势在于能够全面评估肝脏整体情况，并且在不同类型的慢性肝病中均表现出较高的诊断性能。

研究采用的统计方法包括对连续变量进行Shapiro-Wilk正态性检验，并根据其分布情况分别用均值±标准差或中位数（四分位数范围）进行描述。对于非正态分布变量，使用Mann–Whitney U检验进行组间比较，而分类变量则采用卡方检验进行分析。为了评估不同非侵入性检测方法的诊断性能，研究采用了受试者工作特征曲线（ROC曲线），并以曲线下面积（AUC）作为主要评价指标。此外，研究还计算了灵敏度、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV），以全面评估各项检测方法的临床价值。

### 3. 研究结果

研究结果显示，瞬时弹性成像（TE）在所有病毒性肝炎类型中对检测晚期肝纤维化表现出最高的诊断准确性，其AUC值为0.95，最佳临界值为10.2 kPa。相比之下，血清生物标志物的诊断性能在不同病毒性肝炎类型中存在显著差异。在慢性HBV感染患者中，APRI和FIB-4表现出中等诊断性能，AUC值为0.64，而PIIINP和COL4的诊断准确性较差，AUC值分别为0.42和0.36。在HBV+HDV合并感染患者中，所有生物标志物均表现出中等性能，AUC值在0.60到0.72之间。而在慢性HCV感染患者中，COL4表现出优异的诊断性能，AUC值为0.93，而FIB-4和APRI的AUC值分别为0.76和0.72，属于中等水平。

此外，研究还发现，晚期肝纤维化患者的COL4水平显著高于非晚期肝纤维化患者（34.92 ± 12.98 ng/mL vs. 24.56 ± 5.38 ng/mL，p < 0.01），同时TE值也显著升高（21.39 ± 10.70 kPa vs. 9.47 ± 8.31 kPa，p < 0.01）。这些结果进一步验证了TE和COL4在肝纤维化诊断中的重要性。然而，需要注意的是，不同生物标志物在不同病毒性肝炎类型中的表现存在差异，这提示在临床实践中，应根据具体的病毒感染类型选择合适的非侵入性检测方法。

### 4. 讨论

本研究的结果表明，瞬时弹性成像（TE）在所有病毒性肝炎类型中均表现出较高的诊断准确性，尤其在检测晚期肝纤维化方面，其AUC值达到0.95，接近完美诊断。这一发现与多项既往研究一致，表明TE在慢性肝病中是一种可靠的非侵入性诊断工具。然而，对于某些生物标志物，如APRI和FIB-4，其诊断性能在不同病毒性肝炎类型中存在差异。例如，在慢性HBV感染患者中，APRI和FIB-4的AUC值分别为0.64，表明其在肝纤维化评估中具有一定的应用价值，但在诊断晚期肝纤维化方面表现不如TE。

在HBV+HDV合并感染患者中，所有生物标志物均表现出中等诊断性能，其中FIB-4的AUC值最高，达到0.71。这可能与HBV和HDV共同感染导致的肝脏炎症和纤维化模式不同有关。相比之下，COL4在慢性HCV感染患者中表现出最佳的诊断性能，AUC值为0.93，提示其在HCV感染患者中的应用潜力。然而，需要注意的是，COL4在慢性HBV感染患者中的诊断准确性较低，AUC值仅为0.36，这表明其在HBV感染中的应用可能受到限制。

此外，研究还发现，不同生物标志物的诊断性能受到AST（天门冬氨酸氨基转移酶）水平的影响。在AST水平较低的患者中，FIB-4和APRI的AUC值显著提高，分别达到0.85和0.81。这一结果提示，在临床实践中，应结合AST水平对生物标志物的诊断性能进行综合评估。同时，研究还指出，某些生物标志物如PIIINP在慢性HBV感染患者中的诊断准确性较低，AUC值仅为0.42，因此在临床中应谨慎使用。

### 5. 临床意义

本研究的结果对慢性病毒性肝炎患者的肝纤维化评估具有重要的临床意义。首先，TE作为非侵入性检测方法，在所有病毒性肝炎类型中均表现出较高的诊断准确性，特别是在检测晚期肝纤维化方面，其AUC值接近完美。这表明TE在慢性肝病管理中具有广泛的应用前景，尤其是在无法进行肝活检或患者不愿意接受侵入性检查的情况下。

其次，血清生物标志物的诊断性能在不同病毒性肝炎类型中存在显著差异，提示在选择和解释非侵入性检测方法时，应考虑患者的病毒性肝炎类型。例如，在慢性HBV感染患者中，APRI和FIB-4具有一定的诊断价值，但其准确性不如TE。而在慢性HCV感染患者中，COL4表现出优异的诊断性能，可能成为替代肝活检的重要工具。然而，在HBV+HDV合并感染患者中，所有生物标志物均表现出中等性能，提示可能需要结合多种检测方法进行综合评估。

此外，研究还发现，晚期肝纤维化患者的COL4水平和TE值显著升高，这进一步验证了这些指标在肝纤维化诊断中的可靠性。同时，研究指出，男性患者中晚期肝纤维化的比例显著高于女性（54.8% vs. 45.2%，p < 0.01），这可能与性别相关的疾病进展模式或患者就医行为有关。值得注意的是，未经治疗的患者中晚期肝纤维化的比例较低（9.7%），这提示早期诊断和干预对于防止肝纤维化进展至关重要。

### 6. 研究局限性

尽管本研究提供了重要的临床信息，但其样本量相对较小，尤其是HBV和HCV感染患者的样本量仅为22例，这可能影响研究结果的普遍性。例如，在HBV和HCV感染患者中，TE的AUC值达到1.00，接近完美诊断，但这可能与小样本量有关，因为完全分组分离在小样本中更易出现。因此，研究结果应谨慎解读，并且未来需要更大规模、多中心的研究来验证这些发现，并进一步确定每种非侵入性检测方法在不同病毒性肝炎类型中的最佳临界值。

此外，研究中未探讨其他可能影响肝纤维化评估的因素，如患者年龄、BMI（体重指数）和代谢状态等。虽然这些参数在不同病毒性肝炎类型中表现出一定的差异，但其与肝纤维化之间的关系仍需进一步研究。例如，晚期肝纤维化患者的血糖水平显著升高，这可能与代谢紊乱和肝病进展有关，提示在肝纤维化评估中应综合考虑患者的代谢状态。

### 7. 结论

综上所述，本研究揭示了不同病毒性肝炎类型对非侵入性肝纤维化检测方法诊断性能的影响。虽然TE在所有类型中均表现出较高的诊断准确性，但血清生物标志物的诊断性能在不同病毒性肝炎类型中存在显著差异。因此，在选择和解释非侵入性检测方法时，应根据患者的病毒性肝炎类型进行个体化评估。此外，研究结果强调了在慢性病毒性肝炎患者中，结合多种检测方法可能有助于提高诊断的准确性，特别是在HBV+HDV合并感染患者中，由于单一生物标志物的诊断性能较低，可能需要采用联合检测策略。

未来的研究应进一步探讨不同非侵入性检测方法在不同病毒性肝炎类型中的最佳临界值，并验证这些方法在更大规模患者群体中的适用性。同时，纵向研究可以评估这些非侵入性检测方法在预测肝纤维化进展和临床结局中的价值，从而为慢性病毒性肝炎的管理和治疗提供更加精准的依据。