钯催化通过磺酰亚胺去对称化实现炔丙基碳酸酯的对映选择性二烯基化

《Nature Communications》：Palladium-catalyzed enantioselective dienylation of propargylic carbonates via sulfonimidamide desymmetrization

本研究针对过渡金属催化炔丙基亲电试剂不对称取代反应中区域选择性和立体选择性难以协同控制的挑战，开发了一种钯催化磺酰亚胺去对称化策略。通过离子对效应和配体咬合角调控，实现了高对映选择性C2-二烯基化反应，为手性磺酰亚胺和功能化1,3-二烯的合成提供了新方法，发表于Nature Communications。

　　

在合成化学领域，精确控制反应的选择性一直是个核心挑战。过渡金属催化炔丙基亲电试剂的不对称亲核取代反应，虽然能够高效构建手性分子，但其反应路径却异常复杂。关键中间体——炔丙基/丙二烯基金属物种——存在三个潜在反应位点（C1、C2和C3），导致反应路径多样，如炔丙基化、丙二烯化、烯基化和二烯基化等相互竞争。其中，对映选择性二烯基化反应由于缺乏有效的立体诱导策略和同时控制区域、化学及立体选择性的困难，长期以来进展缓慢。

1,3-二烯骨架是天然产物和生物活性分子中广泛存在的重要结构单元，也是有机合成中极具价值的合成砌块。另一方面，磺酰亚胺作为磺酰胺的生物电子等排体，因其硫中心手性、改善的代谢稳定性和结合亲和力，在药物设计中展现出巨大潜力。然而，手性磺酰亚胺的不对称合成方法却十分有限。南京师范大学陈良安课题组在《Nature Communications》上发表的研究，成功将这两个挑战性课题结合，发展了一种钯催化炔丙基碳酸酯与磺酰亚胺的对映选择性二烯基化反应。

该研究的关键技术方法包括：通过系统筛选配体咬合角调控反应区域选择性（C2-二烯基化 vs C1-炔丙基化）；利用非线性效应和动力学实验（显示对底物和催化剂均为一级动力学）确定对映选择性和决速步骤；通过动力学同位素效应（KIE=1.5）和溶剂介电常数效应验证离子对参与的反应机制；使用X射线晶体学确定产物绝对构型；并进行了克级规模合成和多种衍生化反应（如Suzuki偶联、Negishi反应、Sonogashira偶联、Buchwald-Hartwig胺化、DDQ氧化环化等）以证明合成实用性。

反应发现

研究初期，作者观察到使用不同咬合角的双齿膦配体可显著调控反应区域选择性。大咬合角配体（如dcpypf L1, 99°）倾向于生成C1-炔丙基化产物，而小咬合角配体（如dppbz L2, 83°）则优先产生C2-二烯基化产物。基于此，作者筛选了多种手性配体，最终发现配体L6与Pd(PtBu₃)₂预催化剂在iPr₂O溶剂中于30°C下反应，能以81%的收率和93.5:6.5的对映体比例获得二烯基化产物，且完全抑制了炔丙基化副产物的生成。

底物范围

炔丙基碳酸酯底物范围广泛，芳环上带有吸电子（如酯基、氰基）或给电子取代基，以及萘基、吡啶基、喹啉基等杂芳基均能良好兼容，对映选择性不受显著影响。多种末端烷基链（含醚、硅醚、烷基氯、硫醚、邻苯二甲酰亚胺等官能团）以及源自天然产物和药物分子（如芒柄花素、丙磺舒、L-薄荷醇、伏诺拉生前体）的复杂底物都能顺利反应，以良好收率和立体控制得到相应产物。X射线晶体分析确证了产物(IE,3E)-共轭二烯的绝对构型。

磺酰亚胺底物方面，氮原子上苯基的对位、间位、邻位取代，以及α/β-萘基、呋喃、噻吩、吡啶等杂芳基取代均适用。但烷基取代的磺酰亚胺立体控制效果较差，可能源于氮原子对钯催化剂的强配位导致失活。

转化应用

克级规模合成证实了方法的实用性。产物中的芳基氯柄脚为后续衍生化提供了丰富可能：通过Suzuki、Negishi、Sonogashira等偶联反应可构建C-C键；通过Buchwald-Hartwig胺化、羟基化可构建C-杂原子键。特别地，含对甲氧基苄基（PMB）的磺酰亚胺在DDQ作用下可环化生成手性1,2,6-噻二嗪1-氧化物，展示了其在构建药物相关杂环骨架中的应用价值。

机理研究

非线性效应研究表明产物对映过量（ee）与配体L6的ee呈强线性相关，表明单一钯-配体单体物种参与了对映选择性决速步。动力学实验显示反应对底物1a、2a和催化剂浓度均呈一级动力学关系，表明三者都参与了决速步。竞争性动力学同位素效应（KIE=1.5）提示C-H键断裂（β-氢消除）并非决速步。区域选择性受配体咬合角调控：大咬合角配体削弱丙二烯基-钯键合，增强C1位正电性，利于远端C1-炔丙基化；小咬合角配体则通过紧密离子对作用使磺酰亚胺阴离子靠近C2位，促进二烯基化。溶剂介电常数效应支持离子对机制：低介电常数溶剂（如iPr₂O, ε=3.9）完全抑制C1路径，专一性生成C2产物；随溶剂极性增强，C1竞争反应逐渐显著。

催化循环与立体控制模型

催化循环始于手性Pd(0)物种对炔丙基碳酸酯的反式S_N2′氧化加成，生成η¹-σ-丙二烯基钯阳离子中间体I，并与原位生成的tBuO^-平衡。tBuO^-夺取磺酰亚胺质子产生前手性阴离子亲核试剂。借助小咬合角配体L6形成的紧密离子对，该亲核试剂区域和对映选择性地进攻中间体I的C2位，生成钯杂环丁烯中间体III（决速步）。III经tBuOH质子化开环，生成1,2,3-三取代π-烯丙基钯中间体IV（反式/顺式构型），后者经β-氢消除快速生成含(IE,3E)-共轭二烯的(S)-构型产物，并再生催化剂。在优势过渡态I-a中，磺酰亚胺的对甲基苯基与配体L6的叔丁基间空间排斥最小，利于生成主产物；而在劣势过渡态I-b中，二者存在严重空间冲突，阻碍了(R)-构型产物的形成。

本研究通过协同利用离子对控制和配体咬合角工程，实现了钯催化炔丙基碳酸酯与磺酰亚胺的高对映选择性二烯基化反应，成功克服了固有的C1-炔丙基化倾向（C2/C1选择性>20:1）。该策略为挑战性的对映选择性二烯基化反应提供了通用解决方案，拓展了手性磺酰亚胺的合成途径，并展示了离子对策略与配体设计协同控制选择性的潜力。其整合离子对控制与配体咬合角空间调制的核心原理，为解决过渡金属催化不对称转化中长期存在的选择性难题提供了普适性蓝图。