综述：巨噬细胞的吞噬作用：机制及对未来心血管疾病的治疗潜力

《International Immunopharmacology》：Macrophage efferocytosis: Mechanisms and therapeutic opportunities for future cardiovascular diseases

巨噬细胞胞葬作用在心血管疾病中通过清除凋亡细胞调节炎症与修复，其三个阶段（招募、识别吞噬、消化）的分子机制失衡与动脉粥样硬化、心肌梗死等疾病进展相关。靶向CD47、MerTK等分子或使用他汀类药物、纳米疗法增强胞葬能力可改善预后。

　　在心血管疾病的研究中，巨噬细胞的“吞噬凋亡细胞”过程（efferocytosis）正逐渐成为科学界关注的焦点。这一过程不仅是清除死亡细胞的关键机制，还对维持组织稳态、调节炎症反应和促进组织修复具有深远影响。近年来，随着对炎症与免疫调控机制理解的深入，人们发现巨噬细胞在多种心血管疾病中的功能障碍往往与efferocytosis的受损密切相关。无论是动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌炎，还是瓣膜性心脏病和高血压，这些疾病都表现出巨噬细胞吞噬能力的下降，从而导致炎症持续、组织损伤加剧以及疾病进展。本文旨在系统地探讨巨噬细胞efferocytosis在心血管疾病中的作用，分析其在不同病理环境下的影响机制，并评估当前针对这一过程的干预策略及其潜在的治疗价值。

在正常生理条件下，人体每天都会经历大量细胞凋亡，但这些死亡细胞通常能够被巨噬细胞等吞噬细胞高效清除，避免引发持续性炎症反应。这种清除过程通过一系列信号传递机制实现，包括“寻找我”（find me）、“吞噬我”（eat me）以及“不要吞噬我”（don't eat me）三个阶段。其中，“find me”信号促使巨噬细胞向凋亡细胞迁移，而“eat me”信号则帮助巨噬细胞识别并吞噬凋亡细胞。相反，“don't eat me”信号则防止巨噬细胞对正常细胞进行非特异性吞噬，从而维持组织的完整性。然而，在心血管疾病的发生和发展过程中，这些信号通路往往受到干扰，导致巨噬细胞无法有效执行吞噬功能，进而影响疾病的进程。

以动脉粥样硬化为例，该疾病是一种慢性炎症性疾病，其核心特征是血管壁内脂质沉积、炎症反应和细胞死亡。研究表明，在动脉粥样硬化过程中，巨噬细胞的吞噬能力受损，尤其是在处理凋亡细胞和泡沫细胞时。这种清除障碍不仅会导致凋亡细胞的持续释放，还会引发炎症因子的积累，加剧血管炎症和斑块的不稳定性。具体而言，一些关键的信号分子如Calr（钙网蛋白）和CD47（一种“don't eat me”信号分子）的表达异常，会显著影响efferocytosis的效率。此外，桥接分子如MFG-E8和C1q的减少也会导致巨噬细胞对凋亡细胞的识别和吞噬能力下降。例如，MFG-E8的缺失会导致动脉粥样硬化斑块中出现更严重的坏死核心，而C1q的不足则会增加巨噬细胞的凋亡率，进一步恶化疾病状态。值得注意的是，某些微RNA（如miR-299-3p）在调控efferocytosis中也发挥着重要作用。miR-299-3p的下调会促进CD47的表达，从而抑制巨噬细胞对凋亡细胞的清除能力，加重动脉粥样硬化。

心肌梗死（MI）则是一个典型的心脏损伤事件，其发生往往伴随着大量心肌细胞的死亡和炎症反应的激活。在这一过程中，巨噬细胞承担着清除凋亡心肌细胞的重要任务。研究发现，MI发生后，心肌细胞会暴露PtdSer（磷脂酰丝氨酸）作为“eat me”信号，而巨噬细胞通过识别这些信号来启动吞噬过程。然而，如果这一过程受到干扰，比如MerTK（一种关键的吞噬受体）的表达下降，或者CD36（另一种重要的吞噬受体）的功能受损，就会导致凋亡细胞的清除受阻，进而引发炎症持续和心功能恶化。此外，MI还会引发代谢重编程，促使巨噬细胞从依赖糖酵解的“炎症型”向依赖脂肪酸氧化的“修复型”转变。这种代谢变化不仅影响巨噬细胞的吞噬能力，还与炎症的消退和组织修复密切相关。例如，Ndufs4（线粒体复合体I的一个亚基）的缺失会导致线粒体功能障碍，进而抑制MerTK的表达，削弱巨噬细胞的吞噬能力，加剧心肌损伤和心力衰竭的发生。

心肌炎同样受到巨噬细胞efferocytosis的显著影响。研究表明，某些病原体感染（如柯萨奇病毒B3）会干扰巨噬细胞的吞噬功能，导致炎症反应的持续和心肌组织的损伤。例如，CVB3感染会增强Calpains（钙蛋白酶）的表达，进而影响M1和M2型巨噬细胞的极化平衡，促进炎症性反应并抑制修复能力。与此同时，一些免疫调节分子如CD36和SR-A1（一种巨噬细胞表面受体）在维持巨噬细胞吞噬功能方面发挥着重要作用。CD36的表达异常会增加心肌炎的易感性，而SR-A1的激活则有助于巨噬细胞的修复功能。此外，免疫检查点分子如PD-1的阻断也会影响efferocytosis的效率，因为其会激活MKK3/p38 MAPK信号通路，导致MerTK的裂解，从而阻碍巨噬细胞对凋亡细胞的识别和吞噬。

在瓣膜性心脏病（VHD）中，慢性炎症和免疫紊乱是主要的病理特征。研究发现，VHD患者的瓣膜组织中存在大量未被清除的凋亡细胞，这些细胞在未被吞噬的情况下会发生二次坏死，释放促炎因子并加剧组织损伤。CD47的表达上调被认为是这一现象的重要原因，因为它通过与SIRPα（信号调节蛋白α）的相互作用，抑制巨噬细胞的吞噬能力。因此，靶向CD47的干预策略可能有助于改善瓣膜性心脏病的炎症状态和组织修复。此外，异常的血流剪切力也会促进瓣膜内皮细胞的凋亡，并通过影响“eat me”和“don't eat me”信号分子的表达，干扰巨噬细胞的吞噬功能。

高血压作为一种慢性炎症性疾病，其病理过程涉及多个器官，如主动脉、心脏和肾脏。在这些器官中，凋亡细胞的清除障碍会引发局部炎症的持续，并可能通过影响巨噬细胞的吞噬能力，导致心血管疾病的恶化。例如，Ang II（血管紧张素II）信号通路会抑制SIRT3（一种去乙酰化酶）的表达，进而影响铁硫簇（ISC）的形成和线粒体功能，最终导致MerTK的表达下降和efferocytosis的受损。为了应对这一问题，一些药物如铁螯合剂（如去铁胺）被用于恢复巨噬细胞的吞噬能力，从而减少炎症因子的释放和组织损伤。此外，某些代谢调控药物如SHP-1抑制剂和PPARα激活剂也被用于增强巨噬细胞的吞噬功能，改善心血管健康。

心力衰竭的进展同样与巨噬细胞的吞噬功能密切相关。在心脏损伤后，巨噬细胞通过吞噬凋亡或坏死的心肌细胞，防止炎性因子的释放，促进组织修复。然而，当efferocytosis受损时，未被清除的细胞碎片会持续释放促纤维化信号，激活心肌成纤维细胞，使其转化为肌成纤维细胞，导致胶原沉积和心室重构。例如，Sectm1a（一种免疫调节蛋白）的缺失会导致efferocytosis能力下降，从而加剧心力衰竭的发展。此外，工程化巨噬细胞（如CAR-MΦs）的开发也为改善心力衰竭提供了新的思路。通过增强CAR-MΦs的吞噬能力，研究人员发现其可以显著减少心肌梗死后的坏死面积，缓解心脏纤维化，并改善心脏功能。

随着对efferocytosis机制的深入研究，越来越多的药物被发现能够通过不同途径增强巨噬细胞的吞噬功能。例如，他汀类药物不仅能够降低血脂水平，还通过抑制RhoA的预酰化、上调PPARγ和CD36的表达，以及激活ERK5信号通路，促进efferocytosis的发生。这些作用机制有助于减少促炎因子的释放，稳定动脉粥样硬化斑块，并改善心肌梗死后的组织修复。此外，一些降糖药物如达格列净、吡格列酮和西他列汀也被发现能够促进巨噬细胞向M2型极化，从而增强其吞噬能力并减少心血管疾病的发展。在传统医学领域，中药也被证明可以通过调节efferocytosis相关分子的表达，减轻动脉粥样硬化和心力衰竭的症状。

然而，尽管上述药物在动物模型中表现出良好的治疗效果，但它们在人类中的应用仍需进一步验证。此外，针对efferocytosis的干预策略还面临一些挑战，如如何避免对正常细胞的非特异性吞噬，以及如何在不同病理环境中实现精准调控。例如，CD47的阻断虽然能够增强巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬能力，但也可能导致红细胞的异常清除，从而引发贫血。因此，开发具有选择性靶向能力的药物或治疗方法，如基于纳米技术的递送系统，成为当前研究的重点方向。

纳米药物的开发为增强efferocytosis提供了新的可能。通过设计具有特定功能的纳米颗粒，研究人员可以将药物或信号分子精准地递送至炎症部位，从而提高治疗的靶向性和安全性。例如，一些纳米系统可以模拟“eat me”信号或靶向特定的吞噬受体（如MerTK），以提高巨噬细胞对凋亡细胞的识别和吞噬效率。此外，纳米颗粒还可以联合递送抗炎药物和调节分子，如SHP-1抑制剂和IL-10，从而协同增强efferocytosis和炎症的消退。这些策略不仅提高了药物的局部作用效果，还减少了对全身的副作用，为心血管疾病的治疗提供了新的思路。

在总结当前研究的基础上，未来的研究方向应更加关注不同疾病类型和年龄群体中的微环境差异。例如，老年人的巨噬细胞往往表现出吞噬功能的下降，这可能与自噬能力的减弱和MerTK信号通路的异常有关。因此，针对老年人的efferocytosis干预策略需要特别考虑这些因素。此外，多种细胞死亡形式（如焦亡、铁死亡和坏死）在心血管疾病中的作用尚未完全阐明，它们如何影响“eat me”和“don't eat me”信号分子的表达，以及后续的炎症消退过程，仍需进一步研究。同时，针对efferocytosis的靶向治疗策略，如纳米药物和基因治疗，虽然展现出巨大的潜力，但其安全性和长期效果仍需深入评估。

总之，巨噬细胞的efferocytosis在心血管疾病中扮演着至关重要的角色。无论是通过药物干预、纳米技术还是基因治疗，改善这一过程都可能成为治疗心血管疾病的全新途径。然而，为了实现这一目标，还需要进一步探索其分子机制，优化治疗策略，并确保其在临床中的安全性和有效性。随着研究的不断深入，我们有理由相信，efferocytosis将成为心血管疾病治疗领域的重要靶点，为患者带来更有效的治疗方案。