时间序列单细胞分析表明，感染诱导产生的IgM浆细胞与持久的流感免疫力之间存在关联

《International Journal of Infectious Diseases》：Temporal single-cell landscape suggests infection-induced IgM plasma cells as a correlate of durable influenza immunity

弗氏 tularensis 血清流行病学调查显示奥地利西部血清阳性率为2.0%，显著高于病例报告数，提示存在大量未报告感染，且存在区域差异热点。

　　### 概述

近年来，欧洲地区的兔热病（Tularemia）病例报告呈现出显著上升的趋势，这一现象引起了公共卫生领域的广泛关注。兔热病是由**弗朗西斯ella tularensis**这种革兰氏阴性、兼性细胞内寄生的球杆菌引起的动物源性传染病。在奥地利，尽管传统上被认为是一个低风险地区，但近年来通知的病例数也在增加，表明该地区的感染情况可能比之前认为的更为复杂。因此，为了更准确地评估兔热病的真实流行情况，本研究旨在通过调查奥地利西部地区健康献血者的血清样本，估算当前兔热病的血清流行率，并将其与官方通知的发病率进行对比，从而为预防措施提供依据。

### 研究背景与重要性

兔热病作为一种人畜共患病，其传播涉及野生动物、水环境以及节肢动物媒介等多种途径。例如，通过节肢动物如蚊子（如*Aedes cinereus*和*Aedes vexans*）和蜱虫（如*Ixodes ricinus*、*Dermacentor reticulatus*和*Haemaphysalis concinna*）叮咬传播、直接接触感染的野生动物（尤其是欧洲野兔和高山兔）、摄入或接触受污染的水源，以及通过气溶胶暴露等方式。由于这些复杂的传播机制，兔热病的流行趋势往往受到季节性和地理性因素的影响。根据欧洲疾病预防与控制中心（ECDC）的监测数据，兔热病病例主要集中在7月至11月之间，但个别病例全年均有发生。

在2023年，欧洲联盟（EU）25个成员国共报告了1185例确诊兔热病病例，相当于每10万人中有0.27例，比2022年的0.14例增加了89.3%。这一增长趋势在奥地利尤为明显，其病例数从每10万人0.39例增加到0.58例，再到2024年的1.28例。这种显著上升表明，尽管官方报告的病例数在增加，但实际感染人数可能远高于当前统计，尤其是在奥地利西部地区。本研究的结果揭示了这种差距，为公共卫生政策制定者提供了重要的参考。

### 研究方法与数据收集

本研究采用了一种横断面血清流行率调查，针对奥地利西部地区的健康献血者进行血清检测。研究时间范围为2023年12月至2024年2月，期间从蒂罗尔州和福拉尔贝格州的62个不同献血点共收集了3008份血清样本。所有参与者均为18至70岁之间的健康个体，并且满足奥地利献血的健康要求。研究团队记录了参与者的年龄、性别、血型以及居住地等基本信息，以进一步分析感染的分布模式。

为了检测血清中针对*F. tularensis*的IgG抗体，研究团队使用了一种商业化的酶联免疫吸附试验（ELISA）。由于缺乏确认性血清学检测方法，研究采用了制造商建议的阈值，并将其提高了2.26倍，以提高检测的特异性。这一调整有助于减少假阳性结果的出现，从而提高血清流行率估算的准确性。通过这种方法，研究团队设定了33 EU/mL作为阳性结果的界限，而23至33 EU/mL之间的结果则被归类为边界反应性。

### 研究结果与分析

研究结果显示，总共有61名献血者（占2.0%）在血清中检测到了针对*F. tularensis*的IgG抗体，另有32名（占1.1%）呈现边界反应性。这一血清流行率表明，尽管官方报告的病例数有限，但实际感染人数可能远高于此。研究还发现，血清流行率在不同地区存在显著差异，尤其是在蒂罗尔州和福拉尔贝格州的各个县之间。例如，在蒂罗尔州的Imst县，血清阳性率高达4.7%；而在福拉尔贝格州的Rheintal-Vorderland县，阳性率为2.7%。这些差异提示可能存在局部高风险区域，需要加强针对性的预防和监测。

进一步分析显示，基于血清流行率估算的平均年发病率约为29例/10万人，而官方通知的年发病率仅为0.30例/10万人。这种差距意味着，实际感染人数可能是报告病例的近百倍。研究团队计算了“表现指数”（manifestation index），即报告病例与估算病例之间的比例，结果为1.05%。这一指数表明，尽管感染率较高，但仅有不到1%的病例被正式记录，说明存在大量的未报告或未诊断的感染。

### 区域差异与潜在风险因素

研究发现，福拉尔贝格州的献血者平均年龄低于蒂罗尔州（42.6岁 vs. 51.4岁），但两地区的性别分布相似（均为约60%男性）。此外，血清阳性率在不同年龄段也存在差异，随着年龄的增长，感染率略有上升，尤其是在40岁以上人群中更为明显。这种年龄分布模式可能与人群活动模式、暴露风险以及感染后的免疫反应有关。

值得注意的是，虽然血清阳性率在整体上较低，但在某些县中却显著升高。例如，蒂罗尔州的Imst县和Innsbruck市的血清阳性率分别达到了4.7%和3.3%，而福拉尔贝格州的Rheintal-Vorderland县和Walgau县也显示出较高的感染率。这些地区可能成为兔热病的高风险区域，需要进一步研究其生态和传播机制。此外，研究团队还发现，男性献血者的血清阳性率略高于女性，这可能与男性更频繁地参与户外活动、接触野生动物或节肢动物有关。

### 与以往研究的对比

与其他欧洲国家的研究相比，本研究的结果显示出一致性。例如，2009年德国的一项研究显示，在被认为是低风险的巴登-符腾堡州，血清阳性率为2.3%；2015年芬兰的研究显示，血清阳性率为1.5%；2014年波兰的研究则发现血清阳性率为3.2%。相比之下，瑞典的一项较早研究发现血清阳性率为5.9%，而最近的瑞典研究则发现患者中血清阳性率高达10%至20%。这些结果表明，兔热病的血清流行率在不同地区存在显著差异，可能与当地的生态条件、人类活动模式以及监测系统的有效性有关。

此外，研究还发现，与一般人群相比，某些职业群体（如林业工人）的血清阳性率更高。这可能与这些职业的高暴露风险有关，例如频繁接触野生动物或生活在受感染的环境中。因此，尽管本研究的样本来自健康献血者，但其结果仍然能够反映当地人群的整体感染状况，尤其是在某些高风险区域。

### 低估的感染率与挑战

研究指出，尽管血清流行率较高，但官方通知的病例数仍然较低，这表明兔热病的感染率可能被严重低估。这一现象可能由多种因素导致，包括临床表现的非特异性、医生对兔热病的认知不足、诊断方法的局限性，以及部分轻症或无症状病例未能被发现或报告。例如，兔热病的临床表现可能与普通流感相似，导致误诊或漏诊。此外，某些地区的医疗资源有限，可能影响诊断和报告的及时性。

为了进一步提高诊断的准确性，研究团队采用了更为严格的检测阈值，并排除了边界反应性样本。这种做法虽然有助于减少假阳性，但也可能导致部分真实感染病例被遗漏。因此，研究结果仍需谨慎解读，并结合其他数据进行综合分析。此外，研究还指出，血清抗体可能在体内持续多年，因此无法排除部分献血者在奥地利以外地区感染的可能性。

### 环境与生态因素的影响

近年来，兔热病的病例数在全球范围内呈上升趋势，尤其是在欧洲。这种上升可能与气候变化密切相关。例如，气温升高、降雨模式改变以及冬季缩短等现象，可能有助于节肢动物的生存和繁殖，从而促进*F. tularensis*在自然疫源地中的持续传播。此外，土地利用的变化，如农业集约化、城市扩张以及自然栖息地的碎片化，可能增加了野生动物与人类之间的接触机会，从而提高了感染风险。

一些研究表明，关键的野生动物宿主（如野兔、野猪和赤狐）的数量波动可能与兔热病的爆发周期相关。例如，田鼠数量的增加往往在一年后与兔热病的爆发时间相吻合。此外，感染的节肢动物和宿主的地理扩散也可能导致感染范围的扩大。因此，环境和生态因素在兔热病的传播过程中起着至关重要的作用。

### 预防与控制建议

鉴于血清流行率与官方通知病例之间的巨大差距，研究团队建议采取更积极的预防和控制措施。首先，应加强公众教育，提高人们对兔热病的认识，尤其是在高风险地区。其次，医疗机构需要提高对兔热病的临床警觉性，以便更早发现和诊断病例。此外，应推广更具针对性的筛查和检测方法，特别是在高风险人群中。

研究还强调，应利用血清流行率数据来指导预防措施的地理优先级。例如，在血清阳性率较高的地区，可以采取更严格的监测和干预措施，以减少传播风险。同时，加强与兽医和野生动物生态学领域的合作，有助于更全面地了解兔热病的生态背景，从而制定更有效的防控策略。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了重要的流行病学数据，但其样本仅限于健康献血者，因此可能无法完全代表一般人群。例如，儿童和部分老年人因不符合献血条件而被排除在外，这可能导致某些人群的感染率被低估。此外，由于血清抗体可能持续多年，研究无法确定感染是否发生在奥地利境内，因此可能需要进一步的研究来明确感染来源。

为了弥补这些局限性，研究团队建议未来应扩大研究范围，纳入更多样化的人群，并采用更精确的检测方法。此外，建立更加完善的监测系统，以提高病例的报告率和诊断率，也是应对兔热病挑战的关键。只有通过多学科合作和综合策略，才能有效控制兔热病的传播，并减少其对公共健康的威胁。

### 结论

本研究揭示了奥地利西部地区兔热病的真实流行情况，表明血清流行率显著高于官方通知的病例数。这一发现强调了当前监测系统的不足，并呼吁采取更积极的预防和控制措施。同时，研究还指出了区域间的差异，提示某些地区可能成为兔热病的高发区。因此，未来的研究和公共卫生干预应更加关注这些高风险区域，并加强与生态环境和兽医领域的合作，以更全面地理解和应对兔热病的传播风险。