去甲肾上腺素剂量与平均动脉压之间的剂量-反应关系：一项在健康志愿者中进行的研究（包括有无全身麻醉的情况）

《European Journal of Anaesthesiology》：The dose-response relationship between norepinephrine dose and mean arterial pressure with and without general anaesthesia: A study in healthy volunteers

本研究探讨健康志愿者在觉醒和全身麻醉状态下，去甲肾上腺素剂量与平均动脉压（MAP）的剂量-反应关系。结果显示，麻醉状态下MAP下降更显著（34 mmHg），剂量-反应曲线斜率增加（119 mmHg μg?1 kg min?1），提供了基于线性模型的剂量估算公式（（目标MAP-54）/222 μg kg?1 min?1），但强调临床监测的必要性。

　　本研究聚焦于一种常见的临床药物——去甲肾上腺素，在健康志愿者清醒状态和全身麻醉状态下的剂量-反应关系。去甲肾上腺素是一种重要的血管活性药物，常用于维持或提升动脉血压，尤其在麻醉期间，以确保患者的血流动力学稳定。然而，尽管其在临床上广泛应用，关于其剂量-反应关系的详细数据却相对匮乏，尤其是在手术环境下。此外，全身麻醉如何影响这种剂量-反应关系，尚缺乏系统研究。本文旨在填补这一空白，通过观察性研究，探讨去甲肾上腺素剂量与平均动脉压（MAP）之间的关系，并分析全身麻醉对这一关系的影响。

### 研究背景与目的

去甲肾上腺素主要通过激活α?和β?肾上腺素能受体发挥作用，从而引起血管收缩和心率增加，进而影响血压。在麻醉过程中，为了维持适当的血压水平，麻醉师通常需要调整去甲肾上腺素的剂量。然而，目前尚无明确的剂量指导标准，尤其是在不同麻醉状态下。因此，本研究的主要目标是评估去甲肾上腺素剂量与MAP之间的剂量-反应曲线，特别是在清醒状态和全身麻醉状态下的表现。研究者还希望了解全身麻醉对这一关系的影响，并通过建立线性模型，为临床提供一个实用的剂量估算公式，以便更精准地管理麻醉期间的血压。

### 研究设计与方法

本研究在荷兰格罗宁根大学医学中心进行，通过观察性实验设计，招募了36名健康的志愿者，年龄范围为18至70岁，男女比例为1:1。所有参与者均未患有心血管疾病、肺部疾病、肝肾功能障碍等，以确保研究结果的代表性。研究分为两个阶段：清醒阶段和全身麻醉阶段。在清醒阶段，去甲肾上腺素以0.04 μg/kg/min的起始剂量开始，每15分钟增加0.04 μg/kg/min，直到最大剂量0.20 μg/kg/min。在全身麻醉阶段，参与者首先接受丙泊酚和瑞芬太尼的靶控输注，以达到合适的麻醉深度，随后重复相同的去甲肾上腺素输注方案。为了模拟手术环境，研究者在麻醉过程中使用了间歇性的30秒四期电刺激，以诱发疼痛反应。

为了评估去甲肾上腺素对血压的影响，研究者测量了MAP，并结合其他血流动力学参数，如心率（HR）、心脏指数（CI）和收缩体积指数（SVI），以更全面地了解其作用机制。同时，为了评估血管充盈状态，研究者还测量了Parm（一种模拟平均系统充盈压力的指标），并利用HemoSphere平台进行脉搏波分析，以评估心血管系统的动态变化。

### 研究结果

研究结果显示，在清醒状态下，去甲肾上腺素的剂量-反应曲线具有线性特征，其斜率约为103 mmHg·μg?1·kg?1·min?1。这意味着，每增加0.01 μg/kg/min的去甲肾上腺素剂量，MAP平均上升1.0 mmHg。然而，在全身麻醉状态下，这一斜率显著增加至约119 mmHg·μg?1·kg?1·min?1，整体累积斜率达到了222 mmHg·μg?1·kg?1·min?1。这一结果表明，全身麻醉会显著增强去甲肾上腺素对血压的调节作用。

此外，研究发现，全身麻醉状态下，去甲肾上腺素的血浆浓度普遍高于清醒状态下的浓度。这可能与麻醉引起的血管阻力下降和心输出量减少有关，导致去甲肾上腺素的清除率降低。研究者还发现，在全身麻醉下，去甲肾上腺素对心脏收缩力（动脉dP/dt???）和心输出量（CI）的影响更为显著，且在麻醉后，这些参数随着去甲肾上腺素剂量的增加而逐步恢复到清醒时的基线水平。

为了更直观地展示这些结果，研究者绘制了剂量-反应曲线（见图1），并提供了相应的公式，用于估算在全身麻醉状态下达到特定MAP所需的去甲肾上腺素剂量。公式为：去甲肾上腺素需求（μg/kg/min） = (目标MAP - 54) / 222。例如，若目标MAP为65 mmHg，则所需去甲肾上腺素剂量约为0.05 μg/kg/min（95%置信区间：0.02至0.08）。这一公式为临床提供了更精确的剂量指导，有助于麻醉师在手术过程中更有效地管理血压。

### 研究意义与应用

本研究的发现具有重要的临床意义。首先，它揭示了全身麻醉对去甲肾上腺素剂量-反应曲线的影响，为麻醉师在手术期间调整药物剂量提供了理论依据。在清醒状态下，去甲肾上腺素的剂量与MAP之间的关系较为平缓，而在麻醉状态下，这种关系变得更加陡峭。这意味着，在麻醉期间，即使剂量略有增加，也可能导致血压的显著变化，因此需要更加精细的剂量调整。

其次，研究者开发出了一种简单的线性方程，可以用于估算麻醉期间达到特定血压目标所需的去甲肾上腺素剂量。这一公式不仅为临床实践提供了便利，也为未来的智能药物管理系统奠定了基础。通过将这种剂量-反应关系纳入药物管理算法中，可以实现更个性化的药物调整，提高手术期间血流动力学管理的精确度。

此外，研究还探讨了去甲肾上腺素对其他血流动力学参数的影响，如HR、SVI和CI。结果显示，在全身麻醉状态下，这些参数的反应更为显著，且在较高剂量下能够恢复到清醒时的基线水平。这表明，去甲肾上腺素不仅影响血压，还对心脏功能和血管充盈状态有重要作用。因此，麻醉师在使用去甲肾上腺素时，应综合考虑这些参数的变化，以确保患者的安全和稳定。

### 研究的局限性

尽管本研究为去甲肾上腺素在麻醉期间的剂量-反应关系提供了重要的数据，但仍存在一些局限性。首先，研究结果可能仅适用于特定的健康人群，而不适用于患有基础疾病或需要特殊处理的患者群体。其次，本研究的样本量虽然较大，但其结果是否能够推广到更广泛的临床环境中，仍需进一步验证。此外，研究中使用的某些测量方法，如脉搏波分析，可能存在一定的局限性，特别是在极端血流动力学状态下。因此，未来的研究应结合更多先进的监测技术，以进一步验证这些发现的可靠性。

### 结论

综上所述，本研究揭示了去甲肾上腺素在健康志愿者清醒状态和全身麻醉状态下的剂量-反应关系，并发现全身麻醉显著增强了其对血压的调节作用。研究者提出的线性模型和剂量估算公式，为麻醉师在手术过程中更精准地管理血压提供了科学依据。然而，尽管这些模型能够提供有价值的指导，临床观察和剂量调整仍是确保患者安全的关键。此外，去甲肾上腺素对心脏功能和血管充盈状态的影响也得到了进一步确认，这有助于麻醉师更全面地理解其作用机制，并在临床实践中加以应用。未来的研究应进一步探索不同患者群体的剂量-反应关系，以提高去甲肾上腺素在临床应用中的个体化水平。