白细胞介素-18结合蛋白可预防代谢性脂肪性肝炎

《Hepatology Communications》：Interleukin-18 binding protein protects against metabolic steatohepatitis

代谢性肝性脂肪肝炎（MASH）患者肝中IL-18BP表达升高并与纤维化阶段正相关。IL-18BP缺陷小鼠在西方饮食下呈现更严重肝损伤、炎症及纤维化，而抗IL-18抗体可改善上述问题。研究证实IL-18BP通过抑制IL-18信号减少炎症和纤维化，为MASH治疗提供新靶点。

　　
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是肥胖和胰岛素抵抗背景下常见的肝脏炎症和纤维化疾病。近年来研究发现，IL-18结合蛋白（IL-18BP）作为IL-18的天然抑制因子，可能通过调节IL-18的活性影响炎症和纤维化进程。本研究通过整合临床转录组学分析、遗传学小鼠模型构建及免疫治疗干预，系统揭示了IL-18BP在MASH进展中的关键作用。

临床队列研究发现，MASH患者肝脏IL-18BP表达水平显著升高，且与纤维化分期及NAFLD活性评分（NAS）呈正相关。转录组学分析显示，IL-18BP表达上调与促炎因子（如TNF-α、IL-1β）和促纤维化标志物（如Col1a1、TGF-β1）的异常表达密切相关。免疫组化进一步验证了患者肝脏中IL-18BP蛋白的显著升高，同时伴有大量炎症细胞浸润和纤维化沉积。

为明确IL-18BP的功能，研究者构建了IL-18BP基因敲除小鼠模型。在高脂高胆固醇（HFHC）饮食条件下，IL-18BP缺陷小鼠表现出更严重的肝损伤、炎症反应和纤维化程度。转录组测序显示，这些小鼠肝脏中促炎基因（如Ifng、Il1b）和促纤维化基因（如Col1a1、Tgfb1）的异常表达显著高于野生型对照组。流式细胞术进一步揭示，IL-18BP缺陷小鼠肝脏中巨噬细胞（Ly6C+）和CD8+ T细胞比例显著增加，而自然杀伤细胞（NK）和调节性T细胞（TReg）数量明显减少，提示免疫细胞极化失衡是炎症加重的关键机制。

值得注意的是，IL-18BP缺陷并未影响肝脏脂质沉积水平，说明其作用机制独立于脂肪堆积。通过给予中和IL-18的抗体，实验组小鼠的肝损伤指标（ALT、AST）及炎症细胞浸润程度均显著改善，纤维化程度也得到有效抑制。这证实了IL-18BP通过抑制游离IL-18活性来调控肝脏免疫稳态，而IL-18的过度信号传导是驱动MASH病理进程的核心机制。

进一步研究揭示了IL-18信号的双向调控作用。当同时敲除IL-18BP和IFN-γ基因的小鼠在HFHC饮食下，虽然炎症反应得到缓解，但纤维化程度并未改善。这说明纤维化形成可能涉及IL-18信号下游的IFN-γ独立通路。转录组学分析显示，IL-18BP缺陷导致胆汁酸合成酶（CYP8B1、CYP7B1）表达下调，而25-羟基胆固醇合成酶（Ch25h）表达上调。这种代谢异常可能通过激活NF-κB通路促进HSC活化，进而加速纤维化进程。

临床转化方面，研究团队验证了IL-18单抗在野生型小鼠中的治疗效果。当CDAHFD饮食诱导的MASH模型小鼠接受IL-18单抗治疗后，肝脏炎症细胞浸润减少，纤维化标志物（α-SMA、PDGFRb）表达下调，且这些改善与IL-18信号的中和直接相关。这种治疗效应的特异性在对照实验中得到验证，即使用同型IgG抗体或生理盐水注射均未产生类似效果。

机制研究显示，IL-18BP通过两种途径发挥作用：一方面与游离IL-18结合阻断其与受体（IL-18R1）的相互作用，另一方面可能通过调节免疫细胞间的对话来调控炎症反应。在巨噬细胞中，IL-18BP缺陷导致M1型极化增强，同时M2型调节性免疫应答被抑制，这种免疫失衡状态通过促进HSC活化导致纤维化。值得注意的是，纤维化过程中IL-18受体主要表达于成纤维细胞而非传统认识的HSC，提示IL-18可能通过激活非星状细胞来源的成纤维细胞参与纤维化。

临床意义方面，研究团队发现MASH患者血清IL-18BP水平与肝脏炎症程度和纤维化分期高度相关。这种生物标志物可能为早期诊断和治疗监测提供新指标。治疗策略上，IL-18BP的激活可能通过多种途径实现，包括基因治疗增强IL-18BP表达、小分子抑制剂调节IL-18/IL-18BP复合物稳定性，或开发IL-18BP靶向抗体。特别值得关注的是，IL-18BP与IL-1Ra在功能上存在协同作用，可能通过调节共同的信号通路影响纤维化进程。

未来研究方向应聚焦于以下领域：1）开发IL-18BP特异性调控剂并验证其疗效；2）解析IL-18BP在肝星状细胞分化中的具体作用机制；3）探索IL-18BP与胆汁酸代谢轴的相互作用；4）开展多中心临床试验验证IL-18BP靶向治疗的临床潜力。这些研究将有助于揭示MASH的分子调控网络，并为开发新型抗纤维化药物提供理论依据。

该研究的重要启示在于，代谢性肝病中的炎症和纤维化可能通过IL-18BP介导的负反馈机制实现动态平衡。当IL-18BP功能缺失时，这种平衡被打破，导致病理状态持续加重。因此，恢复IL-18BP的生理功能可能成为治疗MASH的核心策略。后续研究可重点关注IL-18BP在肝内免疫微环境中的调控网络，以及与其他抗炎因子的协同作用机制。