关于肝细胞癌围手术期免疫治疗多学科合作的专家共识（2025年版）

《Oncology and Translational Medicine》：Expert consensus on multidisciplinary collaboration in perioperative immunotherapy for hepatocellular carcinoma (2025 edition)

肝细胞癌（HCC）围手术期免疫治疗策略、反应评估、副作用管理及多学科协作的专家共识。强调以免疫检查点抑制剂（ICIs）为基础的综合治疗（如联合抗血管生成药物或局部治疗），提出术前新辅助、术中免疫增强（如病毒溶栓或光热疗法）及术后辅助治疗的优化路径，并规范免疫相关不良事件（irAEs）分级诊疗流程，建议建立多学科全周期管理体系以提高生存获益。

　　免疫治疗在肝细胞癌（HCC）治疗领域取得了显著进展，特别是以免疫检查点抑制剂（ICIs）为核心的治疗方案。这些疗法通过激活或重新编程免疫系统，使其能够更有效地识别并攻击肿瘤细胞，从而为HCC患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入和临床实践的积累，免疫治疗在围术期管理中的应用也逐渐增加，成为HCC治疗的重要组成部分。为了帮助临床医生更科学、有效且安全地应用围术期免疫治疗，中国多个医学专业组织联合发布了《2025版中国多学科专家共识：肝细胞癌围术期免疫治疗》。该共识旨在为HCC治疗相关的免疫治疗策略提供指导，涵盖了治疗原则、临床应用、疗效评估、不良反应管理以及未来研究方向等内容。

当前，免疫检查点抑制剂已成为HCC治疗的核心工具。常见的ICIs包括针对程序性死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体（mAb）。对于无法手术切除的晚期HCC患者，基于ICIs的联合治疗方案已成为一线治疗标准，能够显著提高客观缓解率（ORR）和总生存率（OS）。例如，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的组合疗法已被证实可将客观缓解率提升至30%–55%，并且能够显著延长无进展生存期（PFS）。此外，一些研究还显示，ICIs与局部治疗如经动脉化疗栓塞术（TACE）的联合应用，可以进一步提高疗效，甚至在某些情况下实现肿瘤减小和手术可切除性的转化。这些成果标志着免疫治疗在HCC治疗中的重要地位，但也带来了新的挑战，如缺乏可靠的疗效预测生物标志物、部分患者对治疗反应有限、免疫相关不良事件（irAEs）的监测和管理难度较大，以及耐药机制尚未完全阐明。

在HCC治疗中，免疫治疗的个体化选择是一个关键问题。不同病因的HCC患者对免疫治疗的反应可能不同，例如，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者可能对某些ICIs的疗效更具敏感性。一些临床研究已经显示出，对于HBV或HCV感染的患者，特定的ICIs联合方案可以带来更好的生存获益。然而，这些发现大多来自于探索性亚组分析，尚未得到大规模前瞻性研究的充分验证。因此，目前尚无明确的生物标志物可用于预测HCC患者的免疫治疗反应。基于这一现状，共识建议在获得患者知情同意的前提下，可以考虑对潜在的预测生物标志物进行探索性评估，例如通过组织学、血清学或多组学分析。这种策略不仅有助于更精准地选择治疗方案，也有助于优化患者的治疗过程。

在治疗方案的选择上，共识强调了基于ICIs的联合治疗在围术期HCC管理中的重要性。对于无法手术切除的HCC患者，推荐使用ICIs与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的联合方案，因为这些组合疗法已被证明能够显著改善患者的预后。此外，对于高复发风险的可切除HCC患者，使用ICIs进行术前（新辅助）或术后（辅助）治疗，也有望降低复发和转移的风险。然而，目前尚缺乏足够证据支持这些策略在提高无病生存期（RFS）和总生存期（OS）方面的长期效益，因此在临床实践中仍需谨慎对待。

在免疫治疗过程中，疗效评估和不良反应监测是不可或缺的环节。HCC围术期免疫治疗需要通过多学科协作，综合运用影像学、分子标志物和病理学评估来动态监测治疗反应。例如，通过对比增强磁共振成像（MRI）和免疫相关RECIST标准，可以更准确地评估肿瘤的变化。同时，对于免疫相关不良事件（irAEs），如皮肤毒性、内分泌毒性、胃肠道毒性、肺部毒性、心脏毒性、血液学毒性、神经系统毒性和肾脏毒性等，共识提出了详细的管理建议。对于轻度不良反应（如1级），建议继续治疗并进行观察；对于中度不良反应（如2级），建议暂停治疗并开始使用糖皮质激素；而对于严重的不良反应（如3级或4级），则需要立即停药并启动免疫抑制治疗。此外，共识还特别指出，对于某些特定类型的不良反应，如免疫相关肺炎或心肌炎，需要结合影像学检查和实验室指标进行综合判断，并在必要时进行住院治疗。

在不良反应管理方面，共识强调了多学科团队（MDT）的重要性。免疫治疗可能引发一系列复杂的不良反应，这些反应的发生时间、部位和严重程度往往难以预测。因此，医生在制定治疗方案时，需要充分考虑患者的整体健康状况，包括既往病史、合并症和器官功能状态。例如，在开始免疫治疗前，建议对患者的肝功能、肾功能、心脏功能、内分泌状态、血液系统功能和神经系统状态进行全面评估。对于存在高风险因素的患者，如合并糖尿病、哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD）等，应优先进行控制和优化，以降低免疫治疗过程中出现不良反应的风险。同时，共识还建议建立专门的多学科管理团队，负责对免疫相关不良反应进行监测和干预，以确保治疗的安全性和有效性。

在免疫治疗的耐药和快速进展（hyperprogression）方面，共识指出，HCC患者可能对ICIs产生原发性或获得性耐药。原发性耐药通常与肿瘤的免疫原性较低、抗原呈递功能障碍或免疫抑制性微环境的形成有关。而获得性耐药则可能与免疫检查点的其他通路（如TIM-3、LAG-3和TIGIT）的上调有关，导致T细胞功能衰竭。此外，肿瘤内部的异质性也可能影响耐药的发生，某些低免疫原性或低突变负荷的克隆可能在免疫治疗压力下获得生存优势，从而导致肿瘤逃避免疫攻击。对于快速进展（HPD）现象，虽然目前尚无统一的诊断标准，但一些研究提出了可能的生物标志物，如MDM2/4基因扩增和EGFR突变，这些指标可能有助于预测HPD的发生风险。然而，由于缺乏充分的临床验证，这些生物标志物仍需进一步研究。

免疫治疗的药物相互作用也是一个重要的考虑因素。在某些情况下，ICIs与化疗药物或靶向药物联合使用可能增强抗肿瘤效果，但也可能增加不良反应的风险，如骨髓抑制和肝毒性。因此，在临床实践中，医生需要密切监测这些不良反应，并根据具体情况调整剂量或暂停治疗。此外，某些免疫增强剂如胸腺肽α1可能提高抗肿瘤免疫反应，但同时也可能增加自身免疫反应的风险。而一些营养补充剂如维生素C和多糖可能有助于改善免疫功能，但其在免疫治疗中的作用仍需进一步研究。在使用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，应优先选择选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，以减少对免疫治疗效果的干扰。同时，某些抗感染药物可能通过影响心电图QT间期或与细胞色素P450系统相互作用，从而增加治疗风险。因此，在免疫治疗期间，应避免使用可能引起免疫系统干扰的药物，并在必要时进行药物浓度监测。

在围术期免疫治疗的全周期管理方面，共识强调了多学科协作的重要性。免疫治疗不仅需要在术前进行充分的评估，还需要在术中和术后进行动态调整。例如，在术前阶段，医生需要根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案，并对可能的不良反应进行预防。在术中，一些新型的免疫治疗策略，如溶瘤病毒（如T-VEC）直接注射到肿瘤床或残留病灶，或结合光热免疫疗法（如使用吲哚菁绿与近红外激光），可能为围术期免疫治疗提供新的方向。这些方法通过直接激活免疫系统或增强局部抗肿瘤反应，可能有助于减少术后复发和转移的风险。然而，由于这些策略仍处于研究阶段，其长期疗效和安全性仍需进一步验证。

在术后阶段，辅助免疫治疗的目标是降低肿瘤复发和转移的风险，从而提高患者的无病生存期（RFS）和总生存期（OS）。然而，目前尚无足够证据支持这些策略在提高生存率方面的显著效果。例如，IMbrave050研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在术后可延长无病生存期，但长期效果仍不明确。因此，共识建议在术后使用免疫治疗时，应基于患者的具体情况和风险评估，谨慎选择治疗方案，并密切监测治疗反应和不良事件的发生。此外，共识还指出，免疫治疗的辅助应用需要结合多学科团队的评估和讨论，以确保治疗的安全性和有效性。

综上所述，围术期免疫治疗在HCC治疗中具有重要的临床价值，但也面临诸多挑战。未来的研究方向应包括优化联合免疫治疗策略、开发新型细胞免疫治疗和疫苗疗法、提高治疗的安全性和个体化水平，以及进一步探索免疫治疗相关的生物标志物和耐药机制。此外，随着更多临床试验的开展，特别是针对新辅助和辅助免疫治疗的多中心研究，将为HCC患者的围术期免疫治疗提供更坚实的循证基础。在这一过程中，多学科协作将发挥关键作用，帮助医生在复杂的情况下做出更精准的治疗决策，从而最大程度地提高患者的生存率和生活质量。