肝细胞癌围手术期免疫治疗：专家共识关于肝细胞癌围手术期免疫治疗多学科合作的见解（2025年版）

《Oncology and Translational Medicine》：HCC perioperative immunotherapy: Insights from Expert consensus on multidisciplinary collaboration in perioperative immunotherapy for hepatocellular carcinoma (2025 edition)

肝细胞癌围手术期免疫治疗专家共识提出多学科协作策略，涵盖新辅助/术后免疫联合抗血管生成、术中免疫激活技术、动态疗效评估及毒性管理，强调基于生物标志物和液体活检的精准治疗。

　　在肝细胞癌（HCC）治疗领域，免疫疗法的应用已经取得了显著进展，尤其是在晚期HCC的系统治疗中，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经成为一线治疗的重要组成部分。然而，尽管取得了这些成就，免疫疗法在围术期的应用仍处于探索阶段，缺乏统一的临床指导。为此，中国多个专业机构联合发布了《围术期肝细胞癌免疫治疗多学科协作专家共识（2025版）》，旨在填补围术期免疫治疗的实践空白，推动多学科协作，促进HCC治疗的创新与标准化。

### 围术期免疫治疗的机遇与挑战

围术期包括新辅助治疗、术中治疗和辅助治疗三个阶段，是肿瘤治疗中一个独特的窗口期。在此期间，通过调控免疫微环境、促进肿瘤清除以及降低早期复发风险，有望显著改善患者的长期预后。然而，当前的临床实践仍主要集中在晚期HCC的治疗，对于可切除或边界可切除的HCC患者，免疫治疗的整合尚不充分，缺乏明确的适应症、治疗策略和安全性评估标准。

近年来，越来越多的研究表明，围术期免疫治疗可能对高危可切除HCC患者产生积极影响。例如，新辅助治疗可以增强术前肿瘤的免疫原性，促进肿瘤缩小，提高手术切除的可能性。而辅助治疗则可以在手术后，通过激活免疫系统来减少残余肿瘤细胞的复发风险。尽管这些发现令人鼓舞，但目前仍缺乏经过验证的生物标志物和治疗算法，这使得围术期免疫治疗的临床应用面临诸多挑战。

### 生物标志物的发展与局限性

在HCC免疫治疗中，生物标志物的开发对于预测治疗反应和指导个体化治疗至关重要。然而，目前的临床实践中，能够准确预测免疫治疗效果的生物标志物仍然有限。PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）等标志物在其他癌症中的应用已被广泛验证，但在HCC中表现不一，主要受到肿瘤生物学异质性、检测方法的差异以及缺乏前瞻性验证的限制。

此外，研究者们正在探索其他潜在的生物标志物，包括与肿瘤发生相关的信号通路（如Wnt/β-catenin、FGFR4）以及非肿瘤因素（如肠道微生物组）对免疫治疗反应的影响。尽管单细胞测序和多组学技术的应用使得免疫分类更加精细，但大多数研究仍停留在早期阶段，尚未形成统一的临床应用标准。

值得注意的是，病毒性肝炎（如乙型肝炎病毒HBV或丙型肝炎病毒HCV）在HCC的发生中扮演重要角色，而一些关键的临床试验（如IMbrave150和HIMALAYA）显示，病毒相关HCC患者在接受免疫治疗后可能获得更优的生存获益。然而，这些结果是否反映了真正的生物学差异，还是由于统计学分层所导致的偏倚，仍需进一步研究验证。

### 治疗方案的选择与优化

目前，围术期免疫治疗的推荐方案主要基于晚期HCC的临床试验结果，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合替莫唑胺等。这些方案在晚期HCC中已被证明有效，但在围术期的应用缺乏直接的临床证据支持。因此，这些治疗方案的使用仍需谨慎，尤其是在考虑手术可切除性、术后肝功能恢复和免疫系统在手术应激下的动态变化时。

围术期免疫治疗的挑战之一在于早期和晚期肿瘤在生物学特性上的差异。可切除HCC的肿瘤负荷较低，免疫微环境可能与晚期肿瘤不同，例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的分布、T细胞的耗竭状态以及细胞因子的表达水平等。因此，直接将晚期HCC的治疗方案应用于围术期可能并不完全合适，甚至可能带来额外的风险，如血管生成抑制剂在术中可能影响伤口愈合或加重肝内高压。

为应对这些挑战，共识建议在围术期采用个体化的治疗方案选择，基于患者的肝功能、身体状况和治疗耐受性进行综合评估。同时，未来的研究应更加关注与手术结果相关的终点，如术中肿瘤残留情况、术后肝功能储备以及围术期免疫动态的变化，以进一步优化治疗策略。

### 围术期免疫治疗的动态评估

传统的影像学评估方法（如RECIST标准）在围术期免疫治疗的疗效判断中存在局限性，尤其是在识别假性进展（pseudoprogression）方面。因此，共识提出了一种多学科联合的动态评估框架，结合影像学、血液学和病理学指标，以更全面地反映免疫治疗的疗效。

例如，使用增强磁共振成像（MRI）结合改良的RECIST标准和免疫相关RECIST标准，有助于更准确地评估肿瘤的变化。同时，α-胎蛋白（AFP）、蛋白诱导维生素K缺乏-II（PIVKA-II）等血液标志物的动态监测，也可以为疗效评估提供补充信息。此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）等新兴标志物的探索，为免疫治疗反应的早期识别提供了可能。

然而，这些评估方法仍处于研究阶段，缺乏标准化的阈值或明确的预测价值。因此，如何将这些参数整合到围术期治疗决策中，仍然是一个待解决的问题。未来，需要开展更多基于生物标志物的临床试验，以实现治疗方案的精准化和动态调整。

### 免疫治疗的联合策略

在HCC中，单一免疫检查点抑制剂的疗效有限，通常不足20%的患者能够获得持久的治疗反应。因此，联合治疗策略逐渐成为研究热点。目前，多种组合方案已被尝试，包括免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、阿帕替尼）的联合，以及双靶点免疫检查点抑制剂的使用。这些策略在一定程度上提高了免疫治疗的疗效，但其机制仍不完全明确。

例如，TACE（经动脉化疗栓塞）与免疫治疗的联合已被一些临床试验（如EMERALD-1、LEAP-012和TALENTACE）所探索，结果显示这种联合可能通过促进肿瘤抗原释放和局部免疫激活，提高免疫治疗的效果。然而，大多数研究仍以无进展生存期（PFS）为主要终点，缺乏对总生存期（OS）的明确数据支持。

因此，未来的联合策略应更加注重生物学机制的理解，结合肿瘤基因组学、免疫表型分析和ctDNA等动态生物标志物，以实现更精准的治疗。同时，适应性临床试验设计将有助于根据早期免疫或影像学变化及时调整治疗方案，进一步提高治疗的精准度和有效性。

### 平衡疗效与风险：免疫相关不良事件的管理

围术期免疫治疗的一个重要挑战是免疫相关不良事件（irAEs）的管理。这些不良事件可能影响多个器官系统，包括皮肤、内分泌、心血管和肺部。共识提出了一系列具体的管理建议，如术前评估肝、内分泌、心血管和肺功能，采用标准化的毒性分级系统，并由多学科团队（MDT）进行全程监督。

对于免疫相关不良事件，早期识别和及时干预是关键。共识强调，一旦出现轻度不良反应（如1-2级），应优先考虑糖皮质激素治疗，而在难以控制的严重不良反应（如3级及以上）中，可能需要使用二线免疫抑制剂。此外，共识还特别关注了免疫治疗与术前术后其他治疗手段（如疫苗、补充剂和传统药物）之间的相互作用，提醒临床医生在选择治疗方案时需充分考虑这些因素。

### 免疫治疗的耐药性与超进展性疾病

在HCC中，免疫治疗的耐药性是一个重要问题。共识将免疫治疗耐药分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药通常与肿瘤本身的免疫特性有关，如低新抗原负荷、抗原呈递障碍或免疫排斥机制。而获得性耐药则是在治疗初期出现反应后，肿瘤通过适应性免疫逃逸机制（如TIM-3、LAG-3、TIGIT等分子的上调）而产生抵抗。

此外，超进展性疾病（HPD）在HCC患者中也较为常见，其特征是肿瘤生长速度加快或病变迅速扩大，通常与不良预后相关。目前，HPD的预测因子包括MDM2/MDM4扩增、EGFR突变、高中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）以及CD8+ T细胞耗竭特征等。然而，这些预测因子尚未得到充分验证，仍需更多研究支持。

共识建议，应通过早期分层和个体化监测来识别耐药和HPD的高风险患者，并在临床试验中纳入预测性生物标志物，以指导治疗调整和优化。这将有助于提高免疫治疗的有效性，减少不必要的治疗失败。

### 围术期免疫治疗的药物相互作用

随着免疫治疗方案的多样化，药物相互作用的问题也日益突出。共识指出，某些免疫治疗组合（如阿替利珠单抗与贝伐珠单抗、卡瑞利珠单抗与阿帕替尼）可能伴随叠加的不良反应，如血液学抑制、肝毒性以及免疫相关不良事件。因此，个体化的药物监测和剂量调整显得尤为重要。

此外，共识还强调了非肿瘤药物（如免疫抑制剂、免疫刺激剂、补充剂和传统药物）在围术期免疫治疗中的潜在影响。例如，免疫抑制剂可能削弱免疫治疗的疗效，而免疫刺激剂可能带来不可预测的自身免疫反应。一些传统药物（如中药提取物、多糖类和抗氧化剂）的免疫调节作用尚未明确，因此需要进一步研究其安全性与有效性。

在支持性治疗方面，共识推荐使用选择性COX-2抑制剂而非非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs），以减少胃肠道和免疫相关并发症。同时，质子泵抑制剂的使用需谨慎，因为有证据表明其可能影响免疫治疗的疗效。此外，抗感染药物的选择也需考虑其对QT间期延长或细胞色素P450酶活性的影响，尤其是在患者接受多种联合治疗的情况下。

### 新辅助与转化治疗在HCC中的应用

新辅助治疗和转化治疗是围术期免疫治疗的重要组成部分，旨在通过术前治疗使原本不可切除的肿瘤转化为可切除状态，或减少术前肿瘤负荷，从而提高手术成功率。目前，已有初步研究显示，某些免疫治疗方案（如cemiplimab和PD-1抑制剂联合方案）可能在术前产生病理完全缓解（pCR），为围术期治疗提供了新的可能性。

然而，这些研究仍处于早期阶段，缺乏成熟的数据支持。例如，TALENTop III期试验显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在术前可将约36.3%的患者转化为可切除状态，但该研究尚未提供长期生存数据。此外，许多正在进行的试验仍在探索与TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）或放疗的联合策略，但多数仍缺乏严格的对照，难以评估其长期疗效。

因此，共识建议在高容量医疗中心开展前瞻性试验，以填补这些知识空白。同时，动态免疫标志物（如ctDNA清除、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）分析以及HBV特异性免疫背景）的整合，可能有助于更精准地筛选患者并定义最佳的围术期治疗窗口。

### 术中免疫治疗：从研究到实践

术中免疫治疗是围术期免疫治疗的前沿探索方向之一，其目标是利用手术过程中肿瘤暴露的时机，直接对残留的微小病灶进行免疫干预。共识提出了两种实验性策略：肿瘤内注射溶瘤病毒（如HSV衍生的T-VEC）和基于吲哚菁绿（ICG）的光热免疫治疗。这些方法旨在通过局部肿瘤破坏和免疫激活，提高免疫治疗的疗效。

然而，术中免疫治疗的临床转化仍处于初级阶段。目前的证据主要来自动物模型和早期临床试验，缺乏对长期生存数据的评估。此外，术中实施这些治疗方案面临诸多挑战，如如何在复杂的肝切除手术中精确地进行生物制剂或激光干预，以及如何评估其免疫效应。

共识将术中免疫治疗列为研究性治疗（Recommendation 19），建议在具备技术与转化研究能力的专科中心进行评估。未来的发展需要将技术创新与机制研究相结合，特别是在手术创伤、抗原释放和免疫激活之间的实时交互方面。

### 辅助免疫治疗：潜力与不确定性并存

术后免疫治疗是围术期免疫治疗的另一重要组成部分，其目标是通过靶向残余肿瘤细胞，减少术后复发风险。尽管IMbrave050试验初步显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可能改善无复发生存期（RFS），但随着随访时间的延长，其长期疗效尚未得到充分证实。

此外，其他辅助治疗方案，如尼伏鲁单抗单药治疗或免疫检查点抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的联合应用，虽然在早期研究中显示出一定的潜力，但仍缺乏生存终点数据和生物标志物指导的患者分层。因此，共识建议在临床试验框架下谨慎评估这些方案的疗效，避免在缺乏证据的情况下广泛使用。

未来的研究应更加关注个体化治疗策略，结合临床风险因素和动态生物标志物（如ctDNA、免疫亚型和HBV特异性免疫背景）进行精准分层。同时，需要在HBV流行地区开展更多前瞻性试验，以验证这些策略的有效性和安全性。

### 围术期免疫治疗的系统化管理

随着免疫治疗在围术期的广泛应用，系统化、多学科的管理模式已成为临床实践的必要组成部分。共识提出了一种反馈驱动的治疗框架，强调在整个治疗过程中进行连续评估、及时干预和标准化随访。这种结构化的管理模式有助于实现个体化决策，综合考虑免疫状态、肝功能、手术风险和预期毒性。

然而，真正的多学科协作需要制度上的改革，而不仅仅是理念上的共识。标准操作流程（SOPs）应明确各专业团队的职责分工，并设定可操作的触发点，如根据肝功能阈值决定是否暂停免疫治疗，或根据早期不良反应调整治疗方案。共识中的推荐21强调了这种协作模式的必要性，将其提升为临床实践的不可或缺部分。

此外，实现这一管理模式还需要建立支持同步跨科室工作的基础设施。例如，整合影像学、病理学、毒性监测和手术规划的平台，可以促进实时决策，提高治疗的协调性和连续性。将免疫治疗模块嵌入电子病历系统（EMR）中，也有助于长期管理和及时升级治疗方案。

### 展望与未来方向

《2025版专家共识》标志着围术期免疫治疗在HCC治疗中的重要进展。它不仅提出了新的治疗理念，还为临床实践提供了指导框架。共识强调了三个关键转变：（1）基于免疫反应的动态分期，超越传统的巴塞罗那临床肝癌（BCLC）标准；（2）将术中免疫激活重新定义为一种治疗机会，而非禁忌；（3）将液体活检作为连接新辅助和辅助治疗决策的动态工具。

尽管共识提供了诸多实用建议，但其实际应用仍需更多临床证据支持。目前，许多推荐仍基于晚期HCC的经验，缺乏针对可切除或边界可切除病例的专门研究。因此，未来需要开展更多针对围术期的前瞻性试验，以验证这些策略的有效性和安全性。

此外，共识也指出，仅靠临床共识不足以推动免疫治疗的广泛应用。必须同步发展医保政策、机构流程和国家指南，以确保治疗方案的安全性和可推广性。生物标志物的标准化、治疗时机的优化以及多学科协作的制度化，将是实现围术期免疫治疗成功转化的关键。

### 结语

综上所述，《围术期肝细胞癌免疫治疗多学科协作专家共识（2025版）》为HCC治疗提供了一个新的视角，强调了免疫治疗在围术期的重要潜力。尽管当前的证据仍有限，但这一共识为未来的临床研究和实践奠定了基础。它不仅推动了多学科协作的必要性，也为免疫治疗的精准化和系统化管理提供了指导。随着研究的深入和技术的进步，围术期免疫治疗有望成为HCC治疗的重要组成部分，为患者带来更持久的生存获益。