靶向蛋白质过度SUMO化通过抑制癌细胞的存活能力和肿瘤-基质之间的相互作用来阻止胆管癌的进展

《Hepatology》：Targeting protein hyper-SUMOylation halts cholangiocarcinoma progression by impairing cancer cell viability and tumor-stroma cross talk

SUMOyl化异常促进胆管癌进展，靶向该通路可抑制肿瘤生长并改善免疫微环境。通过分析四个患者队列及体外实验，发现CCA中SAE1和UBE2I表达显著升高，导致SUMO1共价结合蛋白增加，调控细胞周期、增殖及存活。基因编辑敲除UBE2I或使用ML792和SAMe抑制SUMOyl化，均有效诱导CCA细胞凋亡、周期阻滞及3D球体生长抑制，并在体内模型中显著缩小肿瘤体积。此外，抑制SUMOyl化减少癌相关成纤维细胞（CAFs）和促进抗肿瘤免疫细胞浸润。该研究为开发新型SUMOyl化抑制剂（如ML792）联合免疫治疗策略提供了理论依据。

　　胆道癌（Cholangiocarcinoma，简称CCA）是一种高度恶性的肿瘤，其主要来源于胆道系统的上皮细胞。作为一种侵袭性强且预后较差的疾病，CCA的治疗选择十分有限，尤其在晚期阶段，传统的系统治疗效果不佳，且手术切除和肝移植等根治性手段仅适用于少数患者。因此，深入研究CCA的分子机制，寻找新的治疗靶点，对于改善患者生存率具有重要意义。近年来，蛋白质翻译后修饰（Post-translational modifications, PTMs）被发现与癌症的发生和发展密切相关，其中SUMO化修饰（SUMOylation）因其广泛的调控作用而受到关注。

SUMO化修饰是一种动态的、可逆的蛋白质修饰过程，通过将小泛素样修饰蛋白（SUMO）共价连接到靶蛋白的赖氨酸残基上，从而影响其结构、功能、定位及与其他分子的相互作用。该过程涉及三个主要的酶促反应步骤：SUMO激活酶（SAE1/UBA2）、SUMO连接酶（UBC9）以及特定的E3连接酶。在生理状态下，SUMO1是参与细胞周期调控、核运输和炎症反应的主要底物，而其异常修饰则与多种肝病密切相关，包括多囊肝病、酒精相关性肝病、代谢紊乱相关脂肪肝病和肝细胞癌（HCC）。在胆道癌中，已有研究指出SUMO化修饰可能促进肿瘤生长，但其在CCA发生中的具体作用机制尚未完全阐明。

本研究通过综合分析多个独立患者队列的转录组数据以及不同类型的CCA细胞系，发现SUMO化修饰相关基因SAE1和UBE2I在胆道癌组织中显著上调，无论肿瘤的分子特征如何，均表现出这一趋势。此外，研究还发现，这些基因的高表达与较差的临床预后相关。在实验模型中，通过基因沉默（CRISPR/Cas9）或药物干预（如ML792和S-腺苷甲硫氨酸，SAMe）抑制SUMO化修饰后，能够有效抑制CCA细胞的增殖、存活及肿瘤形成，同时减少癌相关成纤维细胞（CAFs）的数量并促进抗肿瘤免疫细胞的募集。值得注意的是，这些治疗手段对正常人胆管上皮细胞无显著毒性，显示出其在临床应用中的潜在安全性。

研究进一步揭示了SUMO化修饰在肿瘤微环境（TME）中的作用。通过与CAFs或内皮细胞的共培养实验，发现SUMO化修饰的抑制不仅影响癌细胞自身的生物学行为，还改变了CAFs的分泌组成分，进而影响其功能。具体而言，SUMO化修饰的缺失导致CAFs分泌的促血管生成蛋白和促细胞迁移因子显著减少，同时增加了一些具有抗纤维化作用的蛋白表达，如SMAD2。这表明，SUMO化修饰在调控肿瘤与微环境之间的相互作用中起着关键作用。此外，抑制SUMO化修饰的药物还能影响内皮细胞的增殖能力，进一步说明其在肿瘤微环境调控中的多方面影响。

研究还探讨了SUMO化修饰在信号通路调控中的作用。例如，细胞周期调控因子CDK1、氧化应激相关蛋白PRDX1以及信号转导因子STAT3和β-连环蛋白在胆道癌细胞中表现出更高的SUMO化水平。这提示SUMO化修饰可能通过调控这些关键蛋白的活性，从而影响胆道癌的进展。进一步的实验发现，SUMO化修饰的抑制能够通过增加活性氧（ROS）水平，诱导细胞凋亡，并在细胞周期中引发G2/M期阻滞，从而显著抑制癌细胞的生长和增殖能力。同时，SUMO化修饰的缺失还影响了肿瘤相关信号通路，如JAK/STAT3和Wnt/β-连环蛋白通路，这些通路在胆道癌的发病机制中起着重要作用。

在临床前模型中，无论是通过基因敲除还是药物干预，抑制SUMO化修饰均能有效减少胆道癌的肿瘤体积，并显著改善肿瘤微环境。例如，抑制SUMO化修饰后，CAFs和内皮细胞的数量减少，而抗肿瘤免疫细胞如巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的数量增加，这种免疫微环境的改变可能有助于增强宿主对肿瘤的免疫监视能力。此外，研究还发现，抑制SUMO化修饰能够影响肿瘤细胞的迁移能力，从而降低其侵袭性。这些发现为SUMO化修饰在胆道癌治疗中的应用提供了坚实的理论基础。

尽管当前研究主要集中在SUMO化修饰的调控机制及其对肿瘤细胞的影响，但其在肿瘤微环境中的作用同样值得关注。SUMO化修饰的异常不仅影响癌细胞本身的生物学特性，还可能通过改变CAFs的功能，间接影响肿瘤的生长和转移。因此，靶向SUMO化修饰可能成为一种新的治疗策略，不仅能够直接抑制癌细胞的增殖和存活，还能通过调控微环境，增强治疗效果。目前，一些针对SUMO化修饰的药物，如ML792和SAMe，已经在临床试验中显示出一定的潜力，尤其是在与免疫治疗联合使用时。

本研究的结果表明，SUMO化修饰在胆道癌的发生和发展中起着至关重要的作用，其上调与较差的临床预后密切相关。通过抑制SUMO化修饰，可以显著降低肿瘤的恶性行为，同时减少癌相关成纤维细胞和内皮细胞的增殖，促进抗肿瘤免疫反应。这些发现不仅加深了我们对SUMO化修饰在胆道癌中的分子机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了重要的方向。未来，针对SUMO化修饰的靶向治疗有望成为胆道癌治疗的重要手段，特别是在那些缺乏可操作性基因突变的患者中，这一策略可能为他们带来新的希望。此外，随着对SUMO化修饰与其他癌症类型之间关系的进一步研究，其在肿瘤治疗中的应用前景将更加广阔。