TFEB的泛素化增加了肠道通透性，从而加重了与代谢紊乱相关的脂肪性肝炎

《Hepatology》：Ubiquitination of TFEB increased intestinal permeability to aggravate metabolic dysfunction–associated steatohepatitis

肠道TFEB通过自噬维持屏障功能，TRIP12介导的TFEB泛素化降解促进代谢性肝病患者进展，靶向TRIP12-TFEB相互作用可改善MASH。

　　本研究探讨了肠道中一种关键的转录因子——TFEB（转录因子EB）在代谢性功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢性功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的作用。研究团队通过分析45名MASLD患者和23名健康对照者的近端结肠组织样本，发现MASLD患者的TFEB水平明显低于健康人。进一步的实验表明，肠道中TFEB的缺失会加剧MASH的发展，而适度增加TFEB表达则具有保护作用。研究还揭示了TFEB的降解机制，即E3泛素连接酶TRIP12通过促进TFEB的泛素化和降解，抑制自噬通量，从而导致肠道屏障功能受损，进一步加重MASH。更重要的是，研究人员设计了一种名为PT1的肽，能够阻断TRIP12与TFEB的相互作用，从而减轻MASH的进展。这一发现为MASH的治疗提供了新的潜在靶点。

### 肠道TFEB与MASH的关联

研究者首先分析了TFEB在MASLD患者和健康人群中的表达情况，发现MASLD患者的肠道TFEB水平较低，并且与肠道通透性及肝脏毒性呈负相关。这表明TFEB在维持肠道屏障功能方面具有重要作用，而其水平的下降可能在MASH的发展中起关键作用。此外，通过实验观察到，高脂肪高果糖饮食（HFHS）喂养的小鼠中，肠道TFEB水平也显著降低，且伴随着肠道结构紊乱、炎症细胞浸润以及肠道屏障功能受损的现象。这些结果进一步支持了TFEB在MASH病理过程中的重要性。

为了更深入地理解TFEB对MASH的影响，研究人员使用了肠道特异性TFEB敲除小鼠（TfebΔIE），并将其喂养HFHS饮食20周后，发现这些小鼠体重增加，肝脏脂肪沉积增加，肝损伤指标（如ALT和AST）显著升高，同时肠道通透性也明显增强。这说明肠道TFEB的缺失不仅影响了肠道屏障功能，还直接导致了MASH的加重。与此同时，TFEB的过度表达则表现出保护作用，有效缓解了HFHS饮食引发的肠道屏障损伤和肝脏炎症。这些发现表明，肠道TFEB在维持肠道稳态和防止MASH进展中扮演着重要角色。

### TFEB的降解机制

在进一步研究TFEB的调控机制时，研究团队发现TFEB的稳定性受到其泛素化修饰的影响。通过免疫沉淀-质谱分析，研究人员确定了TFEB的泛素化修饰主要通过K48连接的泛素链进行，而这一过程与TRIP12密切相关。TRIP12作为E3泛素连接酶，能够识别并结合TFEB的核形式，促进其泛素化和降解，从而抑制自噬通量。实验显示，TRIP12的过度表达会显著减少TFEB的水平，并导致肠道屏障功能受损，这进一步验证了TRIP12在MASH进展中的关键作用。

此外，研究还揭示了TFEB的磷酸化形式（p-TFEB）在肠道中的调控机制。STUB1和HAUSP是调控p-TFEB稳定性的两种关键蛋白。STUB1通过促进p-TFEB的泛素化来降低其稳定性，而HAUSP则作为去泛素化酶，通过去除泛素修饰来稳定p-TFEB。这一发现加深了对TFEB泛素化调控机制的理解，为未来的干预策略提供了理论依据。

### TRIP12与TFEB的相互作用

TRIP12在MASH中的作用尤为关键。研究发现，TRIP12能够与TFEB的bHLH结构域结合，促进其泛素化和降解。这种相互作用在MASLD患者和MASH小鼠中尤为明显，表明TRIP12在肠道中的表达水平升高与TFEB的降低密切相关。为了进一步验证TRIP12的作用，研究人员使用了特异性过表达TRIP12的小鼠模型，并观察到其肝脏脂肪沉积和炎症水平显著增加，这进一步说明TRIP12在MASH进展中的负面作用。

研究团队还通过设计一种能够阻断TRIP12与TFEB相互作用的合成肽PT1，发现该肽能够有效抑制TRIP12介导的TFEB降解，从而提高TFEB的稳定性，促进自噬通量，改善肠道屏障功能，并减轻MASH症状。PT1的使用表明，通过调节TRIP12-TFEB相互作用，可以间接调控TFEB的稳定性，进而影响MASH的进展。

### 临床意义与治疗潜力

本研究不仅揭示了TFEB在肠道屏障功能和MASH进展中的关键作用，还提出了通过调节TFEB泛素化修饰来治疗MASH的潜在策略。TFEB作为自噬的重要调控因子，其表达水平的下降可能导致自噬功能受损，进而影响肠道屏障的完整性，促进MASH的发展。因此，提高TFEB的稳定性或增强其活性可能成为治疗MASH的新方向。

此外，PT1的开发为治疗MASH提供了一种新的可能性。作为一种合成肽，PT1能够特异性地阻断TRIP12与TFEB的相互作用，从而减少TRIP12对TFEB的降解，提高自噬水平，改善肠道屏障功能。这种治疗方法具有较高的安全性和可控性，因为它避免了直接干预TFEB可能带来的副作用，如肿瘤发生或胚胎致死等。因此，PT1可能成为一种新型的治疗药物，具有广阔的临床应用前景。

### 未来研究方向

尽管本研究取得了重要进展，但仍有一些问题需要进一步探索。例如，TFEB的泛素化修饰是否在不同阶段的MASH中具有不同的作用机制？此外，TRIP12是否在其他代谢性肝病中也发挥类似作用？这些问题的答案将有助于更全面地理解TFEB在代谢性疾病中的功能，并为开发更有效的治疗策略提供依据。

此外，研究还发现，TRIP12在MASLD患者和MASH小鼠中的表达水平显著升高，这提示TRIP12可能是一个重要的治疗靶点。未来的研究可以进一步探索TRIP12在其他组织中的表达情况，以及其在不同疾病模型中的作用。通过深入研究这些机制，科学家们有望找到更有效的干预手段，以改善肠道屏障功能并阻止MASH的进展。

总之，本研究揭示了TFEB在肠道屏障功能和MASH进展中的关键作用，并提出了通过调节TRIP12-TFEB相互作用来治疗MASH的新思路。这些发现不仅有助于理解MASH的发病机制，还为未来的治疗策略提供了重要的理论基础和实验支持。