发现一种由MET（MET基因）驱动的、导致脂肪性肝病的单基因病因

《Hepatology》：Discovery of a MET-driven monogenic cause of steatotic liver disease

代谢功能障碍相关脂肪性肝病的遗传机制研究首次发现MET基因激酶域c.3505A>T（p.Ile1169Phe）变异为单基因病因，3904例患者中1.1%携带罕见致病MET突变，17.7%涉及激酶域。

　　

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背景与目的：

与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病影响着全球约三分之一的成年人，预计很快将成为肝硬化的首要原因。该疾病发生在肝细胞中脂肪积累时，可能发展为代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。其发病机制被认为涉及遗传和环境风险因素的结合。虽然已发现某些单核苷酸多态性与此病有关，但非综合征性的单基因病因尚未明确。

研究方法与结果：

我们在一例家族性代谢功能障碍相关脂肪性肝炎病例中鉴定出一个新的基因变异，并进行了深入的功能分析，包括蛋白质建模、动力学研究以及基于细胞的实验，以评估功能障碍的分子机制和细胞信号传导的变化。我们分析了3904名脂肪性肝病（SLD）患者的外显子测序数据，以发现更多病例并确定特定基因变异与SLD诊断之间的关联。我们发现并验证了NM_000245.4:c.3505A>T; p.(Ile1169Phe)变异在MET（间充质-上皮转化）激酶结构域中是SLD的单基因病因。随后，通过筛查测序数据在MET基因中检测到了其他超罕见、此前未被解释且可能具有致病性的变异。在基于电子病历确认的SLD患者中，1.1%（45/3904）携带罕见的、预测具有致病性的MET基因变异。其中8名患者（17.7%）的MET激酶结构域中的变异在功能上与家族病例中的变异相同。

结论：

我们首次报道了一种由MET基因驱动的、属于单基因形式的非恶性罕见遗传性疾病——脂肪性肝病。

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