在慢性丁型肝炎患者中，布列维替德（bulevirtide）治疗后的自然杀伤细胞亚群中TIGIT表达的增强是肝脏炎症缓解的早期指标

《Hepatology》：TIGIT expression on natural killer cell subsets is an early indicator of alleviating liver inflammation following bulevirtide treatment in chronic hepatitis D

NK细胞亚群动态与TIGIT表达在bulevirtide治疗慢性肝炎D中的关联研究。

　　慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丁型肝炎病毒（HDV）共感染是全球范围内一种较为罕见但严重的病毒性肝炎形式。由于HDV与HBV的协同作用，感染HDV的患者通常比单独感染HBV的患者病情更为严重，且治疗难度更高。目前，针对慢性HDV感染（CHD）的唯一获批治疗药物是Bulevirtide（BLV），它通过阻断HBV和HDV进入宿主细胞的途径，发挥抗病毒作用。BLV的临床应用已显示出一定的疗效，尤其是能够早期缓解肝脏炎症，这一特性使其成为研究的重要对象。然而，BLV对免疫系统的具体影响，尤其是对天然杀伤细胞（NK细胞）的作用，尚不完全清楚。因此，本研究旨在探讨BLV治疗过程中NK细胞的免疫表型变化，并分析这些变化与患者治疗反应之间的关系。

NK细胞是固有免疫系统的重要组成部分，它们在抗病毒免疫反应中发挥关键作用，尤其是在病毒感染初期。NK细胞能够直接识别并杀伤被病毒感染的细胞，同时通过释放细胞因子如干扰素γ（IFN-γ）和穿孔素等，参与免疫调节。然而，NK细胞在某些情况下也可能导致肝脏损伤，特别是在病毒持续感染的背景下。因此，研究BLV对NK细胞的影响，不仅有助于理解其抗病毒机制，还可能揭示其在调节肝脏炎症中的作用。

在本研究中，研究人员对20名接受BLV治疗的CHD患者进行了纵向分析，观察他们在治疗前、治疗第3周和治疗第48周时的NK细胞表型和功能变化。为了更全面地了解BLV治疗对NK细胞的影响，研究团队还纳入了健康供体、接受直接抗病毒药物（DAA）治疗并达到持续病毒学应答的慢性丙型肝炎患者（CHC），以及慢性乙型肝炎患者（CHB）作为对照组。通过高分辨率的光谱流式细胞术（spectral flow cytometry），研究人员能够详细分析NK细胞的不同亚型，包括CD56bright和CD56dim NK细胞，以及它们在治疗过程中的变化。

研究发现，在BLV治疗过程中，NK细胞的总体频率保持稳定，但在治疗反应者中观察到了显著的免疫表型差异。特别是，TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain）的表达在治疗期间增加，且与CHD患者的血清ALT水平呈负相关。这一现象在CHC和CHB患者中并未观察到。这意味着，在CHD患者中，TIGIT的表达可能是一个重要的免疫标志物，与肝脏炎症的缓解密切相关。TIGIT是一种免疫检查点抑制分子，其表达水平的升高可能意味着NK细胞的免疫活性受到调控，从而减少对肝脏的损伤。

此外，研究还发现，在治疗开始时，TIGIT阴性且CD57阳性的CD56dim NK细胞在基线时的频率较高，而在治疗过程中这些细胞的频率下降。这表明，TIGIT阴性的CD56dim NK细胞可能在治疗前具有更高的细胞毒性，但在治疗后由于TIGIT的表达增加，其活性受到抑制，从而减少对肝脏的破坏。这一变化在治疗后第3周和第48周尤为明显，尤其是在生物化学应答者（BR）中，TIGIT表达的增加与ALT水平的快速下降同步发生，提示TIGIT的表达可能是BLV治疗导致肝脏炎症改善的一个潜在机制。

为了进一步验证这些发现，研究人员还对TIGIT阴性CD56dim NK细胞进行了体外功能分析。结果显示，这些细胞具有更高的细胞毒性，表现出更高的穿孔素和颗粒酶B的表达水平，但其功能活性却不如TIGIT阳性细胞。这可能是因为TIGIT阳性细胞在免疫检查点调控下，具有更强的抑制性，从而防止过度的免疫反应对肝脏造成损害。因此，TIGIT阴性的CD56dim NK细胞可能在CHD患者的肝脏中具有更强的杀伤能力，但缺乏有效的免疫调节，可能导致肝损伤。

相比之下，在CHC和CHB患者中，TIGIT的表达并未与ALT水平显著相关。这提示TIGIT在不同类型的慢性病毒性肝炎中的作用可能存在差异。例如，在CHC患者中，TIGIT的表达保持稳定，而ALT水平在DAA治疗后恢复正常。这表明，TIGIT的表达可能不是CHC患者肝脏炎症缓解的主要标志。而在CHB患者中，TIGIT阳性细胞的频率较高，但与ALT水平的关联性不明确，可能与不同的免疫反应机制有关。

综上所述，本研究通过分析BLV治疗过程中NK细胞的表型和功能变化，揭示了TIGIT表达与CHD患者肝脏炎症之间的潜在联系。TIGIT的表达在治疗期间增加，可能与肝脏炎症的缓解有关。同时，TIGIT阴性的CD56dim NK细胞在治疗前的高频率可能预示着患者对BLV治疗的生物化学应答能力。这些发现不仅有助于理解BLV治疗的免疫机制，还可能为未来开发更有效的治疗策略提供理论依据。然而，由于研究样本量较小，未来需要在更大的独立队列中进一步验证这些结果。此外，研究仅关注外周血中的NK细胞，未来可能需要通过肝穿刺等方法，更全面地评估肝脏组织中的免疫细胞变化。