综述：感染背景下的免疫代谢：来自宿主和病原体的机制与系统层面视角

《Immunometabolism》：Immunometabolism at the crossroads of infection: mechanistic and systems-level perspectives from host and pathogen

免疫代谢研究揭示代谢重编程通过调控糖酵解、三羧酸循环及脂肪酸氧化等核心途径，驱动先天免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）和适应性免疫细胞（如T细胞、B细胞）的功能分化与应答效率。病原体如病毒、细菌及真菌通过劫持宿主代谢网络（如病毒诱导的糖酵解亢进、结核杆菌操纵宿主脂代谢）实现感染，而宿主代谢干预（如2-脱氧葡萄糖抑制病毒复制、甲酸汀激活巨噬细胞抗结核）为精准治疗提供新靶点。整合计算模型与多组学验证，已阐明代谢节点（如α-酮戊二酸、琥珀酸）在免疫调节中的双向作用，并开发基于代谢瓶颈的药物（如依那卡bin抑制真菌膜合成）。未来需结合空间多组学、宿主-病原共代谢建模及微生物组调控，推动代谢免疫疗法在感染性疾病和免疫相关疾病中的转化应用。

　　免疫代谢（Immunometabolism）是一个迅速发展的交叉学科领域，它揭示了代谢过程与免疫系统之间复杂而紧密的联系。过去，人们普遍认为免疫细胞的功能主要由信号通路调控，而近年来的研究表明，代谢活动不仅是免疫细胞能量供应的基础，更是其功能调控的关键因素。免疫细胞在面对不同病原体（如细菌、病毒和真菌）时，会根据感染类型调整其代谢状态，以增强免疫应答或维持自身功能。这一发现为开发新的免疫治疗策略提供了理论基础，并展示了通过调控代谢途径来增强宿主防御和提高病原体清除效率的可能性。

免疫系统由多个层次组成，其中先天免疫系统和适应性免疫系统是最主要的组成部分。先天免疫系统包括巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞（DCs）、肥大细胞等，这些细胞作为机体的第一道防线，迅速响应病原体并启动适应性免疫反应。而适应性免疫系统则由T细胞和B细胞组成，能够针对特定病原体产生特异性、持久的免疫应答，并通过免疫记忆机制在未来的感染中快速反应。免疫代谢的研究表明，这些免疫细胞的代谢活动并非被动地依赖于外界环境，而是主动地通过调整代谢路径来适应不同的免疫需求。例如，巨噬细胞在促炎状态下倾向于增强糖酵解（glycolysis）和干扰TCA循环，而在抗炎状态下则更多依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）来维持其功能。

随着研究的深入，越来越多的证据表明，代谢活动不仅影响免疫细胞的活性，还决定了它们的分化和功能特性。例如，巨噬细胞的M1型（促炎型）和M2型（抗炎型）在代谢上存在显著差异，前者以糖酵解为主，后者则以OXPHOS和FAO为主。这种代谢差异与免疫细胞的功能状态密切相关，M1型巨噬细胞在炎症反应中起主导作用，而M2型则更多参与组织修复和免疫调节。树突状细胞在激活过程中也会增强糖酵解，这不仅支持其抗原呈递功能，还影响其细胞因子的产生和迁移能力。此外，天然杀伤细胞（NK细胞）在病毒感染时会增强糖酵解和线粒体功能，同时依赖于铁离子的供应，以维持其效应功能。这些发现表明，免疫细胞的代谢模式与它们的功能表现之间存在紧密联系。

除了核心代谢通路，一些次要代谢途径也对免疫调节发挥重要作用。例如，花生四烯酸代谢和白三烯生物合成等代谢过程在免疫细胞的激活和炎症调控中扮演了关键角色。研究表明，这些代谢产物不仅作为能量来源，还通过影响细胞内的信号传导网络，调控免疫细胞的分化和功能。例如，某些代谢中间体如衣康酸（itaconate）和琥珀酸（succinate）不仅参与能量代谢，还在免疫应答中作为信号分子发挥作用。衣康酸能够抑制某些细菌的生长，同时诱导宿主细胞中的Nrf2信号通路，从而减少炎症反应。这些发现表明，代谢不仅在免疫细胞的激活过程中起作用，还可能作为免疫调控的重要工具。

为了更全面地理解这些代谢过程，科学家们结合了实验研究、计算建模和整合分析等多种方法。实验方法帮助研究人员识别免疫细胞在不同感染条件下的代谢特征，而计算建模则提供了系统层面的视角，揭示了代谢网络如何在不同环境下变化。例如，通过基因组尺度代谢模型（GSM）和代谢通量分析，研究人员能够预测免疫细胞在不同刺激下的代谢变化，并模拟这些变化对免疫功能的影响。这些模型还能够识别免疫细胞和病原体之间的代谢互动，从而为开发新的治疗策略提供依据。例如，针对结核分枝杆菌（Mtb）的代谢模型表明，通过抑制某些关键代谢酶可以有效限制病原体的生长，这为抗结核治疗提供了新的思路。

同时，整合多组学数据（如转录组学、蛋白质组学和代谢组学）也大大推动了免疫代谢的研究进展。这些方法不仅能够揭示免疫细胞在不同感染状态下的代谢特征，还能够帮助研究人员识别关键的代谢节点，这些节点可能是未来治疗的靶点。例如，通过整合多组学数据，科学家们发现某些代谢中间体如衣康酸在宿主防御中具有重要作用，而这些中间体的积累可能成为预测治疗效果的生物标志物。此外，单细胞测序技术的应用使得研究人员能够更精确地识别不同免疫细胞亚群的代谢状态，从而更好地理解免疫系统的异质性和动态变化。

尽管免疫代谢的研究取得了显著进展，但仍有许多未解之谜。例如，次级代谢途径（如脂肪酸代谢、氨基酸代谢和脂质介质的生成）在免疫调控中的作用仍需进一步研究。这些次级代谢途径可能在不同的感染环境中发挥重要作用，影响免疫细胞的分化和功能。此外，宿主与病原体之间的代谢相互作用也具有高度的复杂性，需要更深入的探索。例如，某些病原体可能会通过改变宿主的代谢状态来增强其生存能力，而宿主则可能利用这些变化来限制病原体的复制。这种双向的代谢互动不仅影响感染的进程，还可能对宿主的长期免疫反应产生深远影响。

为了进一步推进免疫代谢研究，科学家们正在开发新的技术和方法。例如，空间多组学平台能够结合转录组、蛋白质组和代谢组数据，揭示免疫细胞在组织中的代谢状态。这些技术可以帮助研究人员识别在特定感染环境中起主导作用的代谢程序，从而设计更有效的治疗策略。此外，双生物体建模方法能够同时模拟宿主和病原体的代谢过程，预测两者之间的代谢瓶颈，并为开发精准的抗微生物疗法提供依据。这些方法的应用将有助于提高治疗的针对性和有效性，同时减少不必要的副作用。

在治疗策略方面，免疫代谢研究已经为开发新的免疫调节药物提供了理论支持。例如，二甲双胍（metformin）作为一种常用的糖尿病药物，已被发现能够改变免疫细胞的代谢模式，增强其抗菌能力。同样，2-脱氧葡萄糖（2-DG）通过抑制糖酵解，可以减轻过度的炎症反应，同时不影响免疫细胞的基本功能。此外，针对病原体的代谢弱点开发药物也成为研究热点。例如，针对结核分枝杆菌的衣康酸合成途径，科学家们正在探索合成衣康酸类似物作为潜在的治疗手段。这些策略不仅能够直接抑制病原体的生长，还可能通过调节宿主的免疫反应来增强防御能力。

未来的免疫代谢研究将更加注重多维度和跨学科的整合。例如，通过结合饮食、微生物群和免疫代谢的研究，科学家们希望能够找到新的治疗靶点，从而增强宿主的防御能力或减少炎症损伤。此外，代谢标志物的识别和应用也将成为提高治疗精准度的重要方向。例如，乳酸、衣康酸或犬尿氨酸等代谢物的水平可能与感染的严重程度和治疗反应密切相关，这些标志物可以用于患者的分层管理，以优化治疗方案。

综上所述，免疫代谢的研究正在为理解免疫系统与病原体之间的相互作用提供全新的视角。通过调控代谢通路，科学家们可以影响免疫细胞的功能，从而增强宿主对感染的防御能力。同时，针对病原体的代谢弱点开发治疗策略，也为精准医疗提供了新的可能性。随着研究的深入和技术的进步，免疫代谢有望成为未来感染性疾病治疗的重要工具，不仅能够提高治疗效果，还可能减少不必要的副作用，为患者带来更安全和有效的治疗方案。