元生物脂质代谢在人类健康与疾病中的作用

《Immunometabolism》：The role of metaorganismal lipid metabolism in human health and disease

宿主与肠道微生物协同调控脂代谢的机制及治疗潜力。肠道微生物代谢产物如共轭亚油酸（CLA）、N-酰基丝氨酸醇等可被宿主代谢酶整合，通过激活G蛋白偶联受体（GPCR）和核激素受体调控炎症、糖脂代谢。研究提出微生物源性脂质经宿主酶代谢后可能成为慢性疾病治疗靶点，但代谢途径和功能仍需深入解析。

　　慢性疾病，如冠心病、肥胖、糖尿病、癌症以及多种神经退行性疾病，其发病机制与脂质代谢紊乱密切相关。尽管目前我们对维持人体脂质代谢平衡的酶和通路已有相当多的了解，但对于肠道微生物如何与宿主协同调控系统脂质代谢的机制却知之甚少。随着非靶向代谢组学技术的不断发展，越来越多的由肠道微生物产生的脂质代谢产物被识别出来，但它们的功能仍处于初步探索阶段。这些细菌来源的脂质可以被宿主整合到自身的脂质系统中，并对宿主的脂质代谢过程产生影响。本文旨在探讨肠道微生物来源的脂质如何通过宿主的代谢途径进一步被转化和利用，同时也讨论了针对这种跨宿主的脂质代谢进行干预的潜在治疗价值。

慢性疾病的一个共同特征是低度慢性炎症。这种炎症通常与微生物相关的分子模式（MAMPs）被宿主的模式识别受体（PRRs）感知并引发先天免疫反应有关。然而，关于肠道微生物衍生的代谢产物如何通过非PRR的宿主受体系统来进一步调节与慢性疾病相关的低度炎症，这一领域仍然存在许多未知之处。近年来，一些由肠道微生物产生的小分子代谢物已被发现能够显著影响宿主的炎症状态，这些代谢物在宿主健康和疾病中扮演着重要角色。相比之下，关于宿主如何感知由肠道微生物代谢产生的脂质，以维持整个人体代谢系统的稳态，研究仍然非常有限。目前的文献主要集中在微生物代谢生成这些脂质的过程以及宿主在细胞层面如何感知细菌来源的脂质，而对于宿主如何吸收、分布和代谢这些微生物来源的脂质，尚缺乏深入的探讨。令人遗憾的是，这种由微生物和宿主共同参与的代谢过程可能在宿主感知细菌来源的脂质中发挥着关键作用。

在这一背景下，一些关键的发现已经开始揭示微生物来源的脂质如何影响宿主的生理和病理过程。例如，在1990年代末期，研究人员首次从烤牛肉中分离出由细菌产生的亚麻酸（LA）异构体，这些异构体后来被统称为共轭亚油酸（CLAs）。这些CLAs异构体在啮齿动物模型中表现出显著的抗癌、抗肥胖和免疫调节作用。进一步的研究表明，这些CLAs异构体可以通过影响宿主的氧化脂质（oxylipin）产生和信号传导，进而调节宿主的生理功能。此外，CLAs异构体还可以被宿主整合到自身的脂质中，如甘油三酯和膜磷脂，显示出细菌来源的脂质与宿主代谢酶介导的脂质代谢过程之间的紧密联系。

除了CLAs，近年来也发现了其他由肠道微生物产生的多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢产物，这些代谢产物同样对宿主的脂质代谢具有重要影响。例如，一些由微生物产生的10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸、10-氧代-顺式-12-十八碳烯酸（KetoA）以及10-氧代-反式-11-十八碳烯酸（KetoC）已被证实可以通过激活自由脂肪酸受体（如GPR40和GPR120）以及Nrf2-ARE通路，抑制TGF-β信号传导，从而对肥胖和脂肪肝疾病具有潜在的治疗价值。这些研究不仅拓展了我们对微生物来源的脂质如何影响宿主代谢的理解，也为开发新的治疗策略提供了可能的方向。

随着功能元基因组学和其他数据驱动技术的发展，越来越多的新型肠道微生物来源的脂质代谢产物被发现。例如，在2015年，研究人员发现了一种名为commendamide（N-酰基3-羟基棕榈酰甘氨酸）的脂质代谢产物，它能够激活宿主的G蛋白偶联受体（GPCR）GPR132/G2A，而这一受体在单核细胞趋化和巨噬细胞功能中起着关键作用，进而影响动脉粥样硬化的发生。2017年，又有研究发现六类微生物来源的N-酰基合成酶，它们可以生成类似宿主来源的N-酰基酰胺脂质，如N-油酰乙醇胺，并激活宿主受体GPR119和S1PR4，同时拮抗PTGIR和PTGER4。这一发现尤为重要，因为它首次揭示了微生物来源的N-酰基丝醇脂质在促进肠道中胰高血糖素样肽1（GLP-1）分泌方面的生理意义，从而改善宿主的血糖耐受性。

在2019年，Colosimo等人通过使用粗提的微生物培养液，发现了多种由微生物产生的脂质代谢产物，这些代谢产物能够激活多种孤儿GPCR，包括含有环丙烷环或分支链的微生物来源的脂肪酸代谢产物。此外，另一项独立研究发现，肠道微生物产生的环丙烷脂肪酸代谢产物可以被整合到宿主的膜磷脂中。然而，这些环丙烷脂肪酸代谢产物对宿主生理或疾病的具体功能影响仍然不清楚。近年来，一些研究还描述了由拟杆菌属细菌产生的鞘脂类和丝氨酸-甘氨酸脂质，这些脂质对炎症和代谢通路具有调节作用。此外，Mannochio-Russo等人通过非靶向代谢组学方法，最近发现了超过800种新的N-酰基脂质，这些脂质可能来源于微生物，并且其循环水平受饮食影响，与糖尿病、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和认知功能障碍有关。

这些发现表明，微生物来源的脂质能够通过受体介导的信号传导影响宿主生物学。除了受体介导的信号传导，这些脂质还可能通过其他机制影响宿主，例如被宿主酶代谢。例如，N-酰基丝醇脂质可能通过其1-和3-羟基被宿主的酶进行酰化，从而生成类似磷脂或甘油三酯的脂质物种。如果这一过程属实，那么随之而来的问题包括：这些脂质是否在结构上与宿主脂质相似，从而具有不同的吸收、运输和积累特性；它们是否会与宿主来源的脂质竞争宿主代谢酶的活性，从而间接影响宿主的脂质代谢；它们是否可能作为储存形式，随后被水解以产生激活GPR119的生物活性产物；以及它们是否可以通过饮食干预进行调控。同样地，由微生物来源的脂肪酸也可能被宿主细胞吸收并整合到宿主来源的复杂脂质中，如磷脂、甘油三酯和胆固醇酯。这些脂肪酸可能通过未知的机制影响宿主的脂质代谢，并可能通过水解从复杂脂质中释放出来，以激活其靶向的GPCR。

综上所述，随着微生物脂质结构的快速鉴定，未来的研究重点将转向这些脂质如何被宿主感知和代谢的细胞和分子机制。为了更全面地理解这一过程，需要进一步确定哪些宿主酶参与了微生物来源脂质的代谢，并且需要改进分析方法，以便更准确地识别和定量这些脂质及其衍生物在不同组织中的存在。由于异常的脂质代谢被认为是许多慢性疾病的核心因素，因此对跨宿主脂质代谢的研究具有广阔的前景，可能为多种常见慢性疾病的治疗提供新的思路和方法。