ACTG1通过诱导线粒体碎片化来介导非小细胞肺癌（NSCLC）对顺铂（cisplatin）的耐药性

《Apoptosis》：ACTG1 mediates cisplatin resistance in NSCLC through induction of mitochondrial fragmentation

本研究发现ACTG1高表达与非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后差相关，敲低ACTG1通过MFN2介导的线粒体碎片化及铁死亡增强顺铂敏感性，机制涉及线粒体动态失衡、ROS累积及GSH耗竭，提示靶向ACTG1-MFN2轴联合铁死亡诱导是克服顺铂耐药的新策略。

　　

摘要

Actin gamma 1（ACTG1）编码细胞骨架蛋白γ-actin，在多种癌症中表达过度。基于顺铂的化疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗方法。然而，大多数患者最终会发展出对顺铂的耐药性。ACTG1与顺铂耐药性之间的关联尚不明确。在本研究中，我们发现ACTG1的高表达与NSCLC的不良预后相关。通过干扰ACTG1与融合蛋白MFN2的相互作用，可以促进线粒体碎片化并诱导铁死亡（ferroptosis）。从机制上看，ACTG1的敲低会破坏线粒体动态、增加线粒体中的活性氧（ROS）水平、降低谷胱甘肽（GSH）含量，并加剧脂质过氧化。这一系列反应显著抑制了顺铂耐药NSCLC细胞的生长，并使其对顺铂更加敏感。此外，铁死亡诱导剂RSL3与顺铂协同作用，进一步增强了铁死亡和线粒体碎片化，有效提高了ACTG1过表达细胞在体外和异种移植模型中的敏感性。我们的研究结果表明，ACTG1通过调控线粒体完整性和铁死亡过程，在NSCLC的顺铂耐药性中起着关键中介作用。针对ACTG1-MFN2轴并联合诱导铁死亡，是一种有前景的治疗策略，有助于克服顺铂耐药性。