大麻二酚及其代谢物在HepG2细胞中的细胞毒性的机制研究

《Archives of Toxicology》：Mechanistic study of the cytotoxicity of cannabidiol and its metabolites in HepG2 cells

CBD及其代谢产物诱导肝细胞毒性机制研究。通过转录组学分析发现，CBD通过抑制线粒体呼吸复合体（IV和V显著，II和III中度）导致线粒体功能障碍，同时激活自噬和ER应激通路。7-羟基CBD与CBD作用类似，而7-羧基CBD仅诱导自噬。

　　

摘要

基于大麻二酚（CBD）的药物Epidiolex获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗某些儿童期发作的癫痫疾病。与CBD相关的肝脏毒性是该药物标签上列出的严重副作用。我们之前的研究显示，CBD、7-羟基-CBD和7-羧基-CBD会在原代人肝细胞和HepG2细胞中引起细胞毒性，其潜在机制包括细胞周期紊乱、内质网（ER）应激和细胞凋亡。在这项研究中，通过转录组学方法和mRNA测序分析，我们发现与氧化磷酸化相关的基因下调，以及与线粒体功能障碍、自噬和内质网应激相关的基因上调，是不同CBD浓度下始终受到影响的十大典型通路之一。直接测量构成氧化磷酸化过程的线粒体呼吸复合体的活性结果显示，CBD显著抑制了复合体IV和V，同时对复合体II和III有中等程度的抑制作用。经典的葡萄糖-半乳糖实验表明CBD引发了线粒体功能障碍，JC-1实验也证实了线粒体膜电位的丧失。此外，CBD还诱导了自噬现象，表现为自噬体的形成和自噬通量的增加。与CBD类似，7-羟基-CBD也显著抑制了复合体IV和V，并导致线粒体功能障碍和自噬；而7-羧基-CBD仅诱导了自噬，对呼吸复合体的抑制作用较弱，且未观察到线粒体功能障碍。总之，自噬被认为是CBD、7-羟基-CBD和7-羧基-CBD引发细胞毒性的共同机制。CBD和7-羟基-CBD均观察到了线粒体呼吸复合体的抑制和线粒体功能障碍，但7-羧基-CBD则没有这些现象。