综述：加拿大肥大细胞激活综合征（MCAS）的诊断与管理：一种实用方法

《Allergy, Asthma & Clinical Immunology》：Diagnosis and management of mast cell activation syndrome (MCAS) in Canada: a practical approach

本综述由加拿大过敏专科医生撰写，旨在为临床医生提供基于ECNM-AIM国际共识的MCAS实用诊疗路径。文章强调MCAS的核心表现为特发性过敏反应（Idiopathic Anaphylaxis），诊断需满足典型急性、发作性、多系统症状，并获得血清类胰蛋白酶（tryptase）急性升高（符合120%+2 ng/mL公式）等客观证据。管理上，肾上腺素自动注射器是急性发作的基石，预防性治疗则从H1-抗组胺药（anti-H1）阶梯式升级。文章还详细探讨了克隆性肥大细胞疾病（CMCD）如系统性肥大细胞增多症（SM）和遗传性α-类胰蛋白酶血症（HαT）的评估策略，并对治疗药物（如奥马珠单抗，omalizumab）的证据进行了审慎评述。

　　

引言

肥大细胞激活综合征（Mast Cell Activation Syndrome, MCAS）是一种异质性疾病，其特征是急性、发作性和复发的典型肥大细胞激活（Mast Cell Activation, MCA）症状，累及至少两个器官系统。尽管相关概念已被讨论数十年，但“MCAS”这一术语在21世纪初才得到更广泛的使用。为了建立循证诊断方法并避免过度诊断，Akin等人于2010年首次提出了诊断标准。目前，由欧洲肥大细胞增多症能力网络-美国肥大细胞疾病倡议（European Competence Network on Mastocytosis-American Initiative on Mast Cell Diseases, ECNM-AIM）联盟制定的标准是国际公认的权威指南。本综述旨在为加拿大过敏专科医生提供一套基于ECNM-AIM共识的MCAS诊断与管理实用路线图。

诊断

诊断MCAS必须同时满足以下三项ECNM-AIM联盟标准：

1. 1.
   存在严重的、复发性（发作性）系统性MCA的典型临床体征（通常表现为过敏反应），系统性定义为累及至少2个器官系统。
2. 2.
   通过生化研究证实肥大细胞参与：首选标志物是血清类胰蛋白酶水平较个体基线升高至120% + 2 ng/mL。也可使用其他肥大细胞来源的生物标志物（推荐：24小时或随机尿组胺代谢物或前列腺素D₂代谢物），但其特异性不如血清类胰蛋白酶升高。
3. 3.
   对肥大细胞稳定剂、针对肥大细胞介质产生的药物或阻断介质释放或其效应的药物治疗有反应。

在实践中，我们建议采用阶梯式方法诊断MCAS。

a) 典型的发作性肥大细胞激活症状

考虑MCAS诊断时，患者需报告至少两次突然发作的典型MCA症状，影响至少两个器官系统，并在数小时内缓解。事实上，特发性过敏反应（Idiopathic Anaphylaxis, IA）是MCAS的原型临床表现。症状通常包括皮肤（瘙痒、潮红、荨麻疹、血管性水肿）、胃肠道（腹部绞痛、腹泻、呕吐）、心血管（头晕、意识模糊、晕厥前兆或晕厥）和呼吸系统（呼吸困难、严重鼻塞等）。症状应是突发且剧烈的，而非轻度、慢性或模糊不清的。

b) 评估肥大细胞激活的继发性原因

必须彻底评估每次发作的环境以排除继发性原因。当发作仅在餐后1-2小时内发生时，应彻底调查IgE介导的食物过敏，特别是辅因子依赖性食物过敏（如小麦依赖运动诱发的过敏反应）和非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug, NSAID） hypersensitivity。对于无明显诱因的夜间发作，则更支持特发性MCAS。

c) 获取肥大细胞激活的客观证据

获取肥大细胞激活的客观证据至关重要。血清类胰蛋白酶是最特异性的介质，应在基线时和发作后4小时内测量。显著升高定义为符合“120% + 2 ng/mL”公式。由于类胰蛋白酶半衰期短，及时检测非常重要。作为替代方案，可以测量尿液肥大细胞介质代谢物，如N-甲基组胺（N-methylhistamine, NMH）、2,3-二去甲-11β-前列腺素F_2α（2,3-dinor 11β-Prostaglandin F_2α, 2,3dPF_2α）和白细胞三烯E₄（Leukotriene E₄, LTE₄）。共识建议，较基线升高200%且高于检测正常范围可视为客观证据。但这些检测在加拿大并非普遍可用。

d) 评估克隆性肥大细胞疾病（Clonal Mast Cell Disorder, CMCD）

克隆性肥大细胞疾病（CMCD），如单克隆肥大细胞激活综合征（Monoclonal Mast Cell Activation Syndrome, MMAS）和系统性肥大细胞增多症（Systemic Mastocytosis, SM），可能表现为复发性IA。男性患者和基线血清类胰蛋白酶升高的患者风险较高。预测评分如西班牙肥大细胞增多症网络（REMA）评分、Karolinska评分和美国国立卫生研究院特发性克隆性过敏反应分析评分（NICAS）有助于识别高风险患者，从而考虑进行骨髓活检。所有IA患者无论基线类胰蛋白酶水平如何，都建议进行外周血KIT p.D816V突变分析（使用高灵敏度检测）。遗传性α-类胰蛋白酶血症（Hereditary alpha-tryptasemia, HαT）是基线类胰蛋白酶升高（>8 ng/mL）的常见原因，可通过TPSAB1基因拷贝数分析诊断，但其本身并非MCAS的直接病因，而可能是疾病修饰因子。

管理

对治疗有反应是MCAS的关键诊断标准之一。

急性发作管理： 肾上腺素自动注射器是治疗符合过敏反应标准的急性发作的基石。较轻微的发作可使用口服H₁-抗组胺药，但起效较慢。

预防性治疗： 对于频繁（每年超过一两次）或严重的发作，应讨论预防性治疗。通常从第二代H₁-抗组胺药开始，剂量可增至标准剂量的4倍。若症状持续，可逐步升级治疗：

1. 1.
   H₁-抗组胺药（anti-H₁）： 作为初始治疗，能有效缓解皮肤症状。应优先选择第二代药物。
2. 2.
   H₂-抗组胺药（anti-H₂）： 常作为附加治疗，用于伴有胃肠道症状的患者，尽管证据有限，但因其良好的安全性常被尝试。
3. 3.
   白三烯受体拮抗剂（Leukotriene Receptor Antagonist, LTRA）： 如孟鲁司特，可用于控制症状，尤其当存在白三烯水平升高时。
4. 4.
   色甘酸钠（Cromolyn）： 口服制剂可用于持续性胃肠道症状的患者，具有肥大细胞稳定作用，需逐渐加量至200mg每日四次。
5. 5.
   酮替芬（Ketotifen）： 兼具抗组胺和肥大细胞稳定作用，可用于对高剂量二代抗组胺药反应不佳的患者，但可能有镇静作用。
6. 6.
   阿司匹林（Aspirin）： 对于前列腺素D₂大量产生导致的顽固性发作可能有效，但需注意NSAID不耐受风险和胃肠道保护。
7. 7.
   口服皮质类固醇： 仅用于上述治疗无效的严重病例，应尽快减量以避免长期副作用。
8. 8.
   奥马珠单抗（Omalizumab）： 对于尽管接受上述治疗仍经历严重反复发作的患者，可考虑使用奥马珠单抗。观察性研究显示其可减少发作频率，但在加拿大的药物可及性方面存在挑战。

结论

尽管MCAS存在诊断和治疗挑战，但大多数患者通过抗组胺药等治疗可以实现充分的症状控制，甚至达到疾病缓解。临床医生应关注患者的焦虑情绪并提供支持。目前，仅有少数转诊疑似MCAS的患者最终确诊，这要求过敏专科医生更好地与公众和医疗同行沟通该病的适当临床特征。未来研究需要聚焦于验证和优化诊断治疗策略。在临床实践中，改善关键诊断工具（如尿液介质检测、高灵敏度KIT突变分析、类胰蛋白酶基因分型）的可及性将有助于改善患者护理。展望未来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（如ibrutinib）和靶向肥大细胞的单克隆抗体为MCAS的管理带来了希望。