淋巴瘤最大肿瘤播散距离(Dmax)对CD19靶向CAR-T细胞治疗预后的预测价值

《Cancer Imaging》：Predictive value of maximum tumor dissemination (Dmax) in lymphoma patients treated with CD19-specific CAR T-Cells

本研究针对复发/难治性淋巴瘤患者接受CD19-CAR-T治疗后的预后预测难题，通过基线影像学评估最大肿瘤播散距离(Dmax)的预测价值。研究发现Dmax>57.8 cm与较短的无进展生存期显著相关，且Dmaxbulk>55.2 cm对PFS和OS均有预测意义。该参数可作为影像学生物标志物优化风险分层，为个体化治疗决策提供新依据。

　　

在血液肿瘤治疗领域，CD19特异性嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法为复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者带来了革命性突破。然而，治疗反应的异质性仍是临床面临的重大挑战。传统预后指标如国际预后指数(IPI)和安纳 Arbor分期系统在CAR-T治疗场景下的预测效能有限，亟需开发新的生物标志物来精准识别高危患者。

肿瘤的空间分布特征正逐渐成为预后评估的新维度。最大肿瘤播散距离(Dmax)这一影像学参数，即最远淋巴瘤病灶间的直线距离，在传统化疗时代已显示出预后价值，但其在CAR-T治疗背景下的应用证据尚不充分。德国慕尼黑大学医院Wolfgang G. Kunz教授团队为此开展了一项回顾性研究，旨在评估基线Dmax对CAR-T治疗反应的预测能力，研究成果发表于《Cancer Imaging》。

研究团队纳入了2019年1月至2023年3月期间93例接受标准CD19-CAR-T治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)患者。所有患者在淋巴细胞清除前2周内均接受了基线CT或PET-CT成像评估。通过多平面重建技术精确测量Dmax和Dmaxbulk（从最大病灶到最远病灶的距离），并按照三分位数将患者分为低、中、高三组。

关键技术方法包括：利用Visage Imaging PACS软件进行影像学分析；基于卢加诺分类标准进行疗效评估；采用mintLesion 3.8软件进行结构化病灶测量；通过MaxStat检验确定Dmax最佳截断值；使用Kaplan-Meier曲线和Cox回归模型进行生存分析。

患者特征

入组的93例患者中位年龄64岁，男性占62%。根据安纳 Arbor分期，44%为IV期疾病。73%患者接受了桥接治疗。基线中位Dmax为40.0 cm，中位Dmaxbulk为35.8 cm。MaxStat检验确定Dmax>57.8 cm和Dmaxbulk>55.2 cm为预测PFS的最佳截断值。

Dmax与肿瘤负荷及安纳 Arbor分期的关系

研究发现Dmax与肿瘤负荷呈弱正相关(r=0.294)。Dmax低、中、高三组的基线肿瘤负荷存在显著差异，中位SPD分别为1,739 mm²、7,222 mm²和4,649 mm²。值得注意的是，Dmax中危组反而显示出最高的肿瘤负荷。随着Dmax分组升高，安纳 Arbor分期也显著增高(p<0.001)，证实了Dmax与疾病扩散程度的临床相关性。

Dmax与治疗反应深度

90天随访时，肿瘤负荷中位值从基线的4,095 mm²降至770 mm²。瀑布图显示仅7例患者出现肿瘤负荷增加，且均属于Dmax低危或中危组。大多数患者对CAR-T治疗产生反应，肿瘤负荷减少。不同Dmax分组间的治疗反应深度无显著差异，表明无论基线疾病播散程度如何，CAR-T疗法均能诱导深度缓解。

总体和代谢反应评估

90天随访时，Dmax低、中、高危组的总缓解率(ORR)分别为78.3%、71.4%和72.2%，组间无显著差异。多维尔评分(DS)分析显示，各组间代谢反应率相似，表明CAR-T疗法在不同疾病播散程度患者中均能诱导良好的代谢缓解。

毒性分析

Dmax和Dmaxbulk与治疗相关毒性显著相关。中危和高危组患者发生严重细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的风险显著增加，提示疾病播散程度可能与CAR-T治疗毒性相关。

生存分析

生存分析显示Dmax高危组中位PFS仅91天，显著低于低危组的369天和中危组的94天(p=0.030)。当合并低危和中危组时，其PFS显著优于高危组。然而，Dmax分组对总生存期(OS)的影响未达统计学意义。多变量Cox回归分析显示，Dmaxbulk>55.2 cm联合LDH升高或ECOG评分能显著预测不良PFS和OS。

本研究首次系统评估了Dmax在CAR-T治疗淋巴瘤中的预后价值，证实基线Dmax>57.8 cm是PFS的独立预测因子。值得注意的是，Dmax对PFS的预测价值优于OS，这可能反映了疾病播散主要影响早期复发风险，而OS受到后续治疗等多种因素影响。研究结果与Mirshahvalad等报道一致，但本研究确定的截断值更高，可能反映了CAR-T治疗人群的特殊性。

Dmax作为疾病空间分布的直观指标，其测量标准化是临床推广的关键挑战。尽管大多数研究显示Dmax测量具有良好的可重复性，但在缺乏PET组分的单纯CT成像中，精确测量仍存在困难。未来研究应探索Dmax与代谢肿瘤体积(MTV)等参数的综合模型，可能进一步提升预后分层能力。

该研究的局限性包括单中心设计、样本量有限以及部分患者缺乏PET随访数据。然而，其结果为影像学生物标志物在CAR-T治疗中的应用提供了重要证据。基线Dmax作为易于获取的影像学参数，有望成为CAR-T治疗前风险分层的有力工具，为个体化治疗决策提供新视角。