基于KEAP1-NFE2L2影像组学模型预测PD-L1高表达非小细胞肺癌帕博利珠单抗疗效的生存影响研究

《Cancer Imaging》：Survival impact of a KEAP1-NFE2L2 radiomics model in PDL1?≥?50% non-small cell lung cancer treated with pembrolizumab: the PEMBROMIC study

本研究针对PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者帕博利珠单抗单药疗效差异大的临床难题，通过应用前期开发的KEAP1-NFE2L2突变预测影像组学模型（MUTPET），发现预测突变阳性患者无进展生存期显著延长（HR=0.51）。该研究为PD-L1高表达患者提供了非侵入性生物标志物，有望指导免疫单药与联合化疗的精准选择。

　　

在肺癌治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为PD-L1高表达（TPS≥50%）患者的一线治疗方案，虽然显著改善了生存结局，但仍有超过半数的患者无法从中获益。这种疗效差异凸显了寻找超越PD-L1表达的新型预测生物标志物的迫切性。KEAP1-NFE2L2通路作为细胞氧化应激反应的关键调控因子，其突变状态被认为与肿瘤对放疗和免疫治疗的应答密切相关。然而，基因检测的成本和可及性限制了其临床广泛应用。在这一背景下，法国布雷斯特大学医院研究团队将目光投向了影像组学这一新兴领域。

影像组学能够从常规医学影像中提取人眼无法识别的定量特征，从而无创地表征肿瘤内部的异质性。研究团队前期已成功开发出一个基于FDG-PET/CT的影像组学模型（MUT_PET），用于预测KEAP1/NFE2L2的突变状态。本次发表的PEMBROMIC研究旨在验证这一模型在真实世界PD-L1高表达NSCLC人群中的预测价值，探索其能否成为指导帕博利珠单抗治疗决策的有效工具。

本研究主要采用了以下关键技术方法：回顾性收集77例PD-L1≥50%且接受帕博利珠单抗一线治疗的晚期NSCLC患者队列（排除早期超进展者），基于治疗前FDG-PET/CT影像进行肿瘤病灶勾画和影像组学特征提取，应用预先建立的MUT_PET模型预测KEAP1/NFE2L2突变状态，并通过统计学分析评估该预测状态与患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联。

研究结果

患者队列特征

研究最终纳入77例患者，中位年龄67岁，男性为主（60/17），腺癌占74%，IV期患者达85.7%。中位随访20个月期间，72.2%的患者出现疾病进展，66.2%的患者死亡。

主要终点结果

单因素分析显示，MUT_PET模型预测为KEAP1/NFE2L2突变阳性的患者无进展生存期显著延长（HR=0.51，95%CI 0.30-0.91，p=0.02），中位PFS为18.8个月，而预测阴性组仅为9.2个月。虽然多因素分析中显著性减弱（HR=0.60，p=0.08），但仍显示出明显的生存获益趋势。

次要终点结果

在总生存期方面，突变预测阳性组显示出延长趋势（中位OS 27.9个月 vs 18.0个月），但未达到统计学显著性（p=0.10）。此外，肝转移（HR=8.80，p<0.0001）和鳞状细胞癌组织学类型（HR=1.98，p=0.03）被确定为PFS的独立负向预测因素。

预测模型的稳健性验证

研究特别评估了模型对不同医师勾画结果的敏感性。两位医师独立勾画的肿瘤区域具有高度一致性（DICE系数PET为0.89，CT为0.85），且仅有一例患者的突变预测结果存在差异，证明了MUT_PET模型具有良好的可重复性。

多模态诺莫图构建

研究人员将MUT_PET预测结果与临床特征（组织学类型和肝转移状态）相结合，构建了一个多模态诺莫图。该诺莫图能够有效区分不同预后风险组（p<0.0001），显示出影像组学特征与临床因素结合后的增强预测能力。

研究结论与讨论

PEMBROMIC研究首次在真实世界PD-L1高表达NSCLC人群中验证了基于影像组学的KEAP1/NFE2L2突变预测模型的临床效用。研究结果表明，该模型预测的突变状态与帕博利珠单抗治疗的疗效相关，预测为突变阳性的患者可能从免疫单药治疗中获得更长的无进展生存期。

这一发现具有重要的临床意义。当前，对于PD-L1高表达患者，是选择免疫单药还是免疫联合化疗仍存在争议。MUT_PET模型提供了一种非侵入性、成本效益高的生物标志物检测方法，有望帮助临床医生识别更可能从帕博利珠单抗单药治疗中获益的患者群体，从而实现治疗策略的精准化。对于预测为突变阴性的患者，则可能更适合考虑联合治疗策略以增强疗效。

研究团队还特别讨论了KEAP1/NFE2L2通路在免疫应答中的潜在机制。该通路通过调控氧化应激反应和代谢重编程影响肿瘤微环境，可能改变免疫细胞的功能状态。突变导致的通路持续激活可能增强肿瘤细胞对氧化应激的抵抗能力，同时也可能改变了肿瘤的免疫原性，从而影响免疫治疗的效果。

值得注意的是，本研究发现在某些方面与既往文献存在差异。例如，鳞状细胞癌组织学在本研究中显示出较差的PFS趋势，这与KEYNOTE-024研究的结果不同。这种差异可能反映了真实世界患者人群的异质性，也提示需要更多研究来探索不同组织学类型对免疫治疗应答的影响。

研究的局限性包括其回顾性设计、相对较小的样本量以及缺乏直接的基因测序验证。此外，排除超进展患者（占初始队列的18.1%）可能限制了结果的普遍适用性。尽管如此，在包含所有患者的分析中，结合影像组学特征的诺莫图仍显示出优于单纯临床模型的预测性能，提示了这一方法的潜在价值。

未来研究方向应包括在前瞻性队列中进一步验证这一模型，并探索将其与其他生物标志物（如肿瘤突变负荷）结合使用的可能性。同时，深入研究KEAP1/NFE2L2通路影响免疫治疗应答的具体分子机制，将有助于开发新的联合治疗策略。

总之，PEMBROMIC研究为PD-L1高表达NSCLC的精准免疫治疗提供了新的思路。通过将先进的影像组学分析与临床病理特征相结合，这一研究推动了个体化治疗决策的发展，标志着我们在实现肺癌精准免疫治疗的道路上迈出了重要一步。随着更多验证研究的开展，这种基于常规影像的无创生物标志物检测方法有望在未来成为临床实践的重要组成部分，让更多患者从精准医疗中获益。