基于生物信息学分析的子宫腺肌症与子宫内膜异位症共存状态分子特征研究

《European Journal of Medical Research》：Bioinformatic analysis and validation of candidate genes in the eutopic endometrium reveal differential expressions in diffuse adenomyosis, endometrioma, and their co-existence

本研究针对子宫腺肌症(AM)与子宫内膜异位症(EMS)共存病变分子机制不明确的问题，通过生物信息学分析结合实验验证，发现MMP7、MMP9和MMP11在子宫腺肌症患者在位内膜中表达异常，MMP9对AM vs EMS区分能力显著(AUC=0.93)，共存组基因表达模式独立于单一病变，为阐明共存病变独特病理机制提供新依据。

　　

在妇科疾病领域，子宫腺肌症和子宫内膜异位症就像一对"神秘双胞胎"——它们同样会导致痛经、不孕等困扰，临床上也经常同时出现，但医学界对它们的认识却大相径庭。子宫内膜异位症研究相对深入，而子宫腺肌症却像个"被忽视的兄弟"，特别是在两种疾病共存的情况下，医生们甚至不确定该按哪种疾病的思路来治疗。更令人担忧的是，当两种疾病同时存在时，患者的怀孕成功率会明显降低，这背后到底隐藏着怎样的分子秘密？

为了解决这一难题，印度理工学院卡拉格普尔分校的Imon Mitra团队在《European Journal of Medical Research》上发表了一项创新研究。他们采用生物信息学与实验验证相结合的策略，首次系统比较了单纯子宫腺肌症、卵巢子宫内膜异位症以及两者共存情况下患者在位子宫内膜的分子特征。

研究团队首先通过生物信息学分析公共数据库中的转录组数据，筛选出23个在两种疾病中共同异常的基因。随后，他们招募了105名患者（包括25例子宫腺肌症、25例子宫内膜异位症、25例共存病例和30例对照），采用定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)和蛋白质印迹法(Western blot)等技术对关键基因进行验证。特别值得一提的是，所有患者都经过严格的超声评估和腹腔镜检查确诊，确保了病例的准确性。

差异表达基因鉴定

研究人员通过对GSE78851和GSE7307两个数据集的分析，在子宫腺肌症患者中分别鉴定出4257个和455个差异表达基因(DEGs)，在子宫内膜异位症中发现2560个DEGs。通过维恩图分析，成功找到23个在两种疾病中共同异常的基因，这些基因主要涉及丝氨酸型内肽酶活性等分子功能。

基因本体和通路富集分析

GO富集分析显示，这些共同差异基因主要参与转化生长因子-β信号通路调控、趋化性等生物过程。基质金属蛋白酶(MMPs)通路和癌症中的蛋白聚糖通路是其中最显著的富集通路，提示细胞外基质(ECM)重塑在两种疾病发病机制中的核心作用。

蛋白质-蛋白质相互作用网络与枢纽基因鉴定

通过STRING数据库构建的PPI网络识别出MMP7、MMP11、SERPINA1、THBS1和IGFBP5五个枢纽基因，这些基因形成一个紧密连接的子网络，主要参与胶原分解代谢过程和ECM分解等生物过程。MMP9和TIMP1也被鉴定为高置信度节点。

候选基因和蛋白质在患者人群在位子宫内膜中的评估

实验验证发现，与对照组相比，子宫腺肌症患者MMP9、MMP11、SERPINA1、IGFBP5和TIMP1表达存在显著差异。特别值得注意的是，MMP7在共存组中表达最高，MMP11和IGFBP5在子宫腺肌症患者中表达最高。MMP9/TIMP1比值在子宫腺肌症中比其他两组疾病高出三倍以上，表明该疾病中存在更活跃的ECM蛋白水解过程。

感兴趣基因与临床参数的相关性

研究发现子宫肌层壁厚度比与MMP11表达呈负相关(r=-0.74)，子宫体积与MMP9呈正相关(r=0.62)，与MMP7呈负相关(r=-0.53)。这些相关性为理解基因表达与疾病临床表现之间的联系提供了重要线索。

0.5 and p<0.05 denote significance.The scale bar indicates the range of r-values.B ROC curve of MMP9 exhibits the highest discriminatory ability(AUC=0.93) in effectively differentiating between adenomyosis and endometriosis.C MMP7 demonstrates the highest discriminative potential(AUC=0.97) in distinguishing adenomyosis from the co-existent adenomyosis-endometriosis group.The curves are generated by plotting sensitivity% vs.100%-specificity and thereafter AUC scores calculated.FSH follicle-stimulating hormone,LH luteinizing hormone,E2 estradiol'>

该研究的结论部分强调，子宫腺肌症、卵巢子宫内膜异位症及其共存表型在位子宫内膜中存在明显的表达差异。MMP7、MMP9和MMP11有望成为区分这些疾病的潜在分子标志物，其中MMP9对子宫腺肌症与子宫内膜异位症的区分能力最强(AUC=0.93)，而MMP7最能区分子宫腺肌症与共存病例(AUC=0.97)。

更重要的是，共存组的基因表达模式既不同于单纯的子宫腺肌症，也不同于单纯的子宫内膜异位症，这表明共存病变可能具有独特的分子机制，需要作为独立的病理实体来对待。这一发现对临床诊断和治疗策略制定具有重要指导意义。

研究的创新点在于首次系统比较了三种临床情况下的分子特征，并通过ROC曲线分析验证了关键基因的诊断价值。这些发现不仅深化了对两种疾病发病机制的理解，也为未来开发特异性诊断方法和靶向治疗提供了新的分子靶点。

然而，研究也存在一些局限性，如样本量相对较小、缺乏腺肌症精确分期、以及研究人群种族差异等。未来需要更大样本的研究来验证这些发现，并进一步探索其他基质金属蛋白酶和纤维化相关基因在这些疾病中的作用。

总之，这项研究为理解子宫腺肌症和子宫内膜异位症的分子基础提供了重要证据，特别是在两种疾病共存的情况下。随着对这些分子机制认识的深入，未来有望开发出更精准的诊断方法和更有效的治疗策略，最终改善患者的生育结局和生活质量。