肺部共生菌代谢产物通过短链脂肪酸抑制铜绿假单胞菌的生长及其在囊性纤维化治疗中的潜在价值

《BIOspektrum》：Kurzkettige Fetts?uren kommensaler Lungenbakterien hemmen Pseudomonas aeruginosa

针对囊性纤维化(CF)患者肺部慢性感染难题，本研究聚焦肺部共生菌与病原菌互作机制，发现链球菌属产生的短链脂肪酸(SCFAs)尤其是乙酸能显著抑制铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)生长，揭示了微生物代谢产物调控病原菌的新途径，为CFTR modulator联合微生物疗法提供新思路。

　　

在医学领域，囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）始终是一个严峻的挑战。这种遗传性疾病源于CFTR（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator）蛋白的功能缺陷。CFTR是一种氯离子通道，它的失灵导致患者呼吸道黏液变得异常黏稠。这片黏稠的“土壤”成为了细菌滋生的温床，使得慢性肺部感染反复发作，即便在成功应用CFTR调节剂（Modulator）疗法以改善CFTR功能后，这一问题依然棘手。其中，铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是CF患者肺部最常见的、也是最令人头疼的病原体之一。因此，探索新的治疗策略，特别是利用人体肺部原有的、无害甚至有益的共生菌（Commensals）来对抗病原菌，成为了一个极具前景的研究方向。

正是在这一背景下，Andrew Tony-Odigie博士及其同事在《BIOspektrum》上发表的研究，为我们打开了新的视角。他们的工作深入探究了肺部微生物组内部复杂的相互作用，并发现了一些共生菌所扮演的“守护者”角色。

本研究主要运用了以下关键技术方法：利用来自CF患者及非CF个体的肺部共生菌与铜绿假单胞菌进行共培养（Co-Kultur）实验以评估菌群互作；通过代谢组学分析鉴定共生菌释放的关键抑制性代谢产物；采用基因表达分析技术比较具有抑制能力与无抑制能力的共生菌之间的基因活性差异。

Streptokokken zeigten st?rkste Hemmwirkung（链球菌显示出最强的抑制效果）

研究人员系统性地研究了铜绿假单胞菌与来自CF患者及健康人肺部的多种共生菌在共培养条件下的相互作用。结果发现，对铜绿假单胞菌抑制效果最强的细菌分离株属于链球菌属（Streptococcus），具体包括格氏链球菌（S. gordonii）、缓症链球菌（S. mitis）、口腔链球菌（S. oralis）和嵴链球菌（S. cristatus）。这表明特定的共生链球菌在抑制主要病原体方面具有显著潜力。

Kurzkettige Fetts?uren kommensaler Lungenbakterien hemmen Pseudomonas aeruginosa（肺部共生菌的短链脂肪酸抑制铜绿假单胞菌）

在确定链球菌的抑制效果后，研究进一步深入。团队分析了这些共生菌释放的代谢产物，以及在有抑制作用的链球菌中开启或关闭的基因。他们确定，主要是乙酸（Essigs?ure，即醋酸），以及其他短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）被共生菌释放出来，这些物质能够抑制病原菌的生长。短链脂肪酸是一类由细菌发酵产生的有机酸，通常碳原子数少于6个。图1（此处根据要求省略图示，但描述其核心内容）阐释了其潜在作用机制：共生菌通过产生SCFAs（如乙酸）发挥保护作用。它们可以直接抑制铜绿假单胞菌的生长，同时降低环境pH值，这有助于增强乙酸介导的抗假单胞菌效果。此外，乙酸的产生还具有直接的免疫调节作用，例如通过激活SCFA受体（GPR43, GPR41, GPR109A），通过单羧酸转运蛋白（Monocarboxylattransporter, MCT）或钠偶联单羧酸转运蛋白（Natriummonocarboxylattransporter, NaMCT）进行转运，或直接扩散。乙酸还能通过激活SCFA受体来激活中性粒细胞（Neutrophile）和单核细胞（Monozyten），间接发挥保护作用，促进病原体的清除。

Zukünftige Forschung untersucht therapeutischen Nutzen（未来研究探索治疗价值）

本研究的结论部分指向了未来的转化应用。Andrew Tony-Odigie博士团队指出，后续研究需要明确在实验室中观察到的共生菌抑制效应是否在患者肺部环境中也具有临床相关性，并且能否被开发成治疗手段。更进一步，研究抑制效应在CFTR调节剂治疗下的情况，是他们当前工作的重点。如果他们的假设得到证实，即CFTR调节剂与共生菌之间存在协同相互作用（synergistische Wechselwirkungen），那么这将蕴含着一个巨大的潜力：未来可以进一步优化CF患者慢性肺部感染的治疗方案。这意味着，或许可以将调节CFTR蛋白功能的药物与利用有益菌或其代谢产物的策略相结合，形成一种组合疗法，为患者带来更大的益处。

这项关于CF患者肺部微生物组的创新性工作，因其重要性获得了由德国囊性纤维化协会（Bundesverbands Mukoviszidose e.V.）颁发的本年度的阿道夫·温多费尔奖（Adolf-Windorfer-Preis）。该奖项每年颁发一次，旨在表彰在CF研究和治疗领域的杰出工作，奖金为5000欧元。

总而言之，这项研究不仅揭示了肺部共生微生物，特别是某些链球菌种类，通过产生短链脂肪酸（如乙酸）来抑制铜绿假单胞菌生长的新机制，还提出了一个令人兴奋的可能性：利用人体自身的微生物组或其代谢产物来辅助治疗CF等慢性肺部疾病。它架起了一座从基础微生物生态学通往潜在临床应用的桥梁，为开发针对慢性肺部感染的新型微生态疗法（Microbiome-based Therapeutics）奠定了重要的科学基础。随着未来研究的深入，我们有望看到更多基于微生物组干预的精准医疗策略应用于临床实践。