深度学习挖掘古菌新型抗菌肽Archaeasine：对抗抗生素耐药性的新策略

《BIOspektrum》：Neue Antibiotika aus Archaeen

面对日益严重的抗菌素耐药性(AMR)挑战，研究人员利用深度学习平台APEX 1.1对古菌蛋白质组进行挖掘，发现了12,623种具有潜在抗菌活性(MIC≤100 μmol·L-1)的新型抗菌肽(AMP)——Archaeasine。其中265种高效肽对ESKAPE病原体表现出优异活性(1-64 μmol·L-1)，在小鼠模型中显著抑制鲍曼不动杆菌，为开发新型抗生素提供了重要资源。

　　

在全球公共卫生领域，抗菌素耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）正演变为一场悄无声息的大流行。传统抗生素的失效速度远远超过新药的研发进程，使得常见细菌感染再次成为致命威胁。尤其令人担忧的是ESKAPE病原体（包括粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属），这类细菌不仅具备多重耐药性，更是医院内感染的主要元凶。面对这一严峻挑战，科学界将目光投向非传统微生物资源——古菌（Archaea），这类生存于极端环境的原始微生物可能蕴藏着全新的抗菌分子。

以往抗生素的发现主要局限于细菌和真菌资源，而古菌作为生命三域之一，其独特的生理特性和代谢途径尚未被充分探索。由于古菌与真核生物、真细菌（Eubacteria）存在显著差异，其产生的抗菌肽（Antimicrobial Peptides, AMP）可能具有新颖的作用机制，有望克服现有耐药性。Marcelo Torres等研究者在《自然·微生物学》发表的研究，首次系统性地利用人工智能技术挖掘古菌基因组中隐藏的抗菌宝藏。

本研究采用深度学习平台APEX 1.1对UniProt数据库中233种古菌的18,677条蛋白质序列进行扫描，识别加密肽段（Encrypted Peptides, EP）。通过体外合成验证、最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）测定、膜电位检测及小鼠感染模型评估活性。

古菌基因组中隐藏的抗菌肽宝藏

研究人员通过深度学习算法，从古菌蛋白质组中鉴定出12,623个具有潜在抗菌活性的分子（MIC≤100 μmol·L^-1），并将其命名为Archaeasine。这些肽段主要来源于热古菌属（如Methanocaldococcus、Pyrobaculum和Sulfolobus），且265个高活性肽段均来自具有 essential cellular function（必需细胞功能）的蛋白质（如ATP结合蛋白、DNA结合蛋白和核糖体蛋白）。

独特的结构特征与作用机制

与已知抗菌肽相比，Archaeasine表现出独特的结构特征：高谷氨酸含量、平衡的电荷分布（富含阳离子残基）以及相近的疏水/亲水残基比例，这种组成与人类加密肽高度相似。功能实验表明，75种合成肽对至少一种ESKAPE病原体表现出显著活性（MIC：1-64 μmol·L^-1），其效力与多粘菌素B（Polymyxin B）和左氧氟沙星（Levofloxacin）相当。机制研究发现，多数Archaeasine通过去极化细菌膜发挥杀菌作用，且对哺乳动物细胞系毒性较低。

动物模型验证治疗潜力

在鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）ATCC19606感染的小鼠模型中，三种Archaeasine在皮肤和肌肉感染模型均表现出与多粘菌素B相当的病原菌清除能力，证明其在生理条件下的治疗潜力。

本研究首次证实古菌基因组是新型抗菌肽的宝库。Archaeasine的独特结构为其规避现有耐药机制提供了可能。深度学习仅依赖序列数据的筛选策略，若结合结构信息可进一步提升预测精度。未来扩展数据库（如纳入DPANN和Asgard-archaeeta等古菌类群）将发现更多候选分子。然而，Archaeasine的长期有效性、人体安全性、药代动力学特性及潜在免疫原性仍需系统评估。该研究为破解抗生素耐药性困境开辟了新路径，彰显了人工智能驱动药物发现的巨大潜力。