首个PROTAC药物Vepdegestrant在晚期乳腺癌III期研究中的突破性进展

《BIOspektrum》：Erstes PROTAC in der Brustkrebstherapie

针对既往CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，本研究开展了首个PROTAC药物Vepdegestrant对比氟维司群的III期临床试验。结果显示，在ESR1突变亚组中，Vepdegestrant将中位无进展生存期显著延长至5.0个月（氟维司群2.1个月），证实了PROTAC技术平台的临床转化价值，为耐药患者提供了新策略。

　　

在激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的治疗领域，内分泌治疗一直是基石般的存在。然而，随着选择性雌激素受体降解剂（SERD）如氟维司群以及CDK4/6抑制剂的应用，耐药性问题逐渐成为临床上面临的巨大挑战。尤其是一种名为ESR1的基因发生突变后，会导致雌激素受体（ER）的结构发生改变，使得传统的SERD药物难以与之有效结合，从而大大削弱了治疗效果。这就像一把钥匙（药物）因为锁芯（受体）的变形而无法顺利开锁，导致肿瘤细胞得以继续增殖。因此，医学界迫切需要一种能够克服这种耐药机制的全新策略，为这部分陷入治疗困境的患者带来新的希望。

正是在这样的背景下，一类名为PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）的新颖药物技术平台引起了广泛关注。与传统药物仅仅抑制靶点蛋白功能不同，PROTAC分子像一位精准的“分子向导”，能够将细胞内特定的靶点蛋白“押送”至泛素-蛋白酶体系统这一细胞的“垃圾处理厂”，从而直接将其降解清除。理论上，这种机制可能对因突变而功能异常的蛋白同样有效，为克服ESR1突变导致的耐药提供了可能。那么，这种颇具前景的技术能否在大型临床试验中证明其价值呢？近期发表在《新英格兰医学杂志》上的一项III期研究给出了初步答案，相关解读也见于《BIOspektrum》期刊。

本研究为一项随机、开放标签的III期临床试验，主要关键技术方法包括：采用随机分组设计，入组人群为既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后进展的晚期ER+/HER2-乳腺癌患者，将其随机分配至口服PROTAC药物Vepdegestrant组或肌肉注射SERD氟维司群组；通过生物标志物分析，对患者肿瘤组织或血液样本进行ESR1突变状态检测，从而进行亚组分析；以无进展生存期（PFS）作为主要疗效终点，评估并比较两组患者的疾病控制情况；同时评估药物的安全性特征，记录不良事件。

研究结果

Vepdegestrant的作用机制

研究表明，Vepdegestrant是一种口服有效的PROTAC分子。其作用机制不同于传统的受体拮抗剂。它的一端与雌激素受体（ER）结合，另一端则招募一种名为E3泛素连接酶的酶。这样，Vepdegestrant、雌激素受体和E3泛素连接酶共同形成了一个三聚体复合物。这个复合物的形成会触发对雌激素受体进行泛素化标记，继而引导被标记的受体被细胞的蛋白酶体识别并降解。这种直接诱导靶蛋白降解的机制，是PROTAC类药物的核心特征。

总体疗效分析

在全部入组患者中，与活性对照组氟维司群相比，Vepdegestrant在主要终点——中位无进展生存期（PFS）上，并未显示出统计学上的显著优势。这意味着，对于整个研究群体而言，新药未能显著延长患者的疾病无进展生存时间。

ESR1突变亚组疗效

然而，在对预设的生物标志物亚组进行分析时，研究人员观察到了显著差异。在总共270名携带ESR1突变的患者中，Vepdegestrant治疗组的中位无进展生存期达到了5.0个月，而氟维司群对照组仅为2.1个月，Vepdegestrant显示出明显的临床优势。这一结果提示，Vepdegestrant可能能够克服由ESR1突变引起的对现有SERD药物的耐药性。

安全性特征

文章中提到，与一些较新的口服SERD（如Imlunestrant或Elacestrant）相比，Vepdegestrant似乎表现出更好的安全性特征，即副作用可能更小或更易于管理。不过，文章也谨慎地指出，由于不同临床试验的设计存在差异，这种安全性的直接比较需要后续研究进一步确认。

结论与讨论

这项III期临床试验标志着PROTAC这一新兴药物技术平台在肿瘤治疗领域取得了里程碑式的进展。研究首次在大型人体研究中证实，PROTAC药物Vepdegestrant具有临床活性，特别是在携带ESR1突变的晚期ER+/HER2-乳腺癌患者中，其疗效显著优于标准治疗氟维司群。这验证了PROTAC技术能够靶向并降解突变型雌激素受体，从而克服特定耐药机制的可行性。

尽管如此，文章也客观地指出，尽管Vepdegestrant拥有独特的作用机制和可能更优的安全性，但将其与近年来同样显示出对氟维司群优势的其他口服SERD药物进行跨研究比较时，它似乎并未带来根本性的治疗突破。其疗效优势目前主要集中在ESR1突变这一特定亚群。因此，Vepdegestrant的成功更像是打开了PROTAC药物临床应用的大门，证明了该路径的可行性，为后续开发更高效、更精准的PROTAC药物奠定了基础。未来的研究方向可能包括探索更佳的生物标志物以精准筛选获益人群，以及将PROTAC药物与其他治疗手段（如CDK4/6抑制剂再挑战、免疫疗法等）进行联合，以期惠及更广泛的患者群体。

（注：本文解读基于Campone M等人发表于N Engl J Med (2025) 393:556-568的研究结果以及《BIOspektrum》的期刊俱乐部评论，作者信息为Florian Funk，来自杜塞尔多夫大学医院。）