从硫酯到肽链：揭示前生物条件下RNA介导的蛋白质合成起源新机制

《BIOspektrum》：Vom Thioester zum Peptid: der chemische Ursprung der Proteinbiosynthese

本研究针对生命起源中蛋白质合成如何从化学环境演化而来的核心难题，提出了一个创新的“硫酯世界”与“RNA世界”的连接机制。研究人员发现，氨基酰硫酯能高选择性地将氨基酸连接到RNA核苷的2‘,3’-二醇基上，有效抑制非特异性肽键形成，并在RNA双螺旋的3‘末端精准发生，模拟现代tRNA负载过程。进一步通过激活硫酸，实现在单罐合成中生成肽基-RNA。该工作为理解遗传密码和首批功能性肽的诞生提供了根本性原理，规避了对蛋白质酶的依赖。

　　

在探索生命如何从无生命的化学汤中诞生的宏大叙事中，科学家们长期被一个“先有鸡还是先有蛋”的难题所困扰：蛋白质的合成依赖于酶（一种蛋白质）的催化，而酶的生成又指令于遗传物质RNA。这个循环依赖关系使得生命的起源似乎陷入了一个死结。传统的“RNA世界”假说认为RNA可能同时扮演遗传信息和催化剂的角色，为破解这一困境提供了线索，但一个关键问题依然悬而未决：在没有现代复杂的蛋白质合成机器（核糖体）和特异性酶（氨基酰-tRNA合成酶）的原始地球上，氨基酸是如何被精准地识别并连接成最早的功能性肽链或蛋白质的？此前的研究尝试往往因为选择性差、副反应多（如氨基酸的不可控聚合）而折戟沉沙。

发表在《BIOspektrum》上的这项研究，如同在“硫酯世界”与“RNA世界”之间架起了一座优雅的桥梁，为我们揭示了生命核心过程——蛋白质合成可能的前生物化学起源。研究团队将目光投向了两种简单且在前生物条件下可能大量存在的分子：氨基酰硫酯和RNA。他们发现，氨基酰硫酯能够以一种惊人的高选择性，将氨基酸特异性地连接到RNA核苷（构成RNA的基本单位）的2‘,3’-二醇基（位于核糖环上的两个相邻羟基）上。这一过程几乎完全抑制了游离氨基酸之间形成凌乱肽键的副反应，解决了早期化学实验中氨基酸易发生不控聚合的难题。

更为精妙的是，这种氨基酰化反应并非随机地发生在RNA链的任何位置，而是在RNA双螺旋结构的3‘末端精准进行。这种位点特异性有效地防止了RNA链内部2’-羟基被错误修饰，与现代生物体中tRNA（转运RNA）在3‘末端接受特定氨基酸的“负载”过程惊人地相似，为现代蛋白质合成机制的化学起源提供了一个极具说服力的模型。

研究团队并未止步于此，他们进一步设计了一个巧妙的“化学开关”。首先，利用硫酯来控制氨基酸与RNA的初始连接（氨基酰化）；随后，通过激活与硫酯相关的硫酸，可以引导连接在RNA上的氨基酸与另一个氨基酸或肽链发生反应，从而在同一个反应容器（“一锅法”）中有选择性地形成肽基-RNA。这种分步可控的策略模拟了从氨基酸活化到肽链延伸的关键步骤。

此外，该研究还探讨了这些关键化学物质——氨基酰硫酯本身在前生物环境下的形成路径，例如它们可能由氨基腈在冰冻的磷酸盐溶液中转化而来。这使得整个化学演化场景从原料到过程都具备了更高的前生物合理性。

综上所述，这项研究不仅展示了一条从简单硫酯到复杂肽链的潜在化学演化路径，更重要的是，它阐明了一个无需蛋白质酶参与、仅由RNA和简单有机分子驱动的原始蛋白质合成机制。这一发现使我们对遗传密码的建立以及第一批功能性肽的出现有了更深刻的理解，为生命起源的研究开辟了新的方向。

主要技术方法概述

本研究主要运用了有机合成化学方法构建氨基酰硫酯等关键反应物，并在模拟前生物条件的溶液体系（如冰冻磷酸盐溶液）中进行化学反应实验。通过分析化学技术监测氨基酰化反应的选择性、位点特异性（重点关注RNA核苷2‘,3’-二醇基与3‘末端的反应）以及肽基-RNA的形成。利用RNA双螺旋结构作为反应模板，以研究其对于反应区域选择性的影响，并实现了一锅法顺序合成策略。

研究结果

1. 氨基酰硫酯实现高选择性RNA氨基酰化

研究人员发现，氨基酰硫酯作为氨基酸的活化形式，能够高效且高选择性地与RNA核苷的2‘,3’-顺式二醇基发生反应，生成氨基酰化RNA。与直接使用游离氨基酸或其其他活化形式相比，该方法显著抑制了氨基酸自身之间的非特异性肽键形成和聚合副反应，实现了对反应路径的精准控制。

2. RNA双螺旋结构引导3‘末端特异性反应

关键的是，当反应在RNA双螺旋结构中进行时，氨基酰化反应优先发生在链的3‘-末端羟基上，而非链内部的2’-羟基。这种位点特异性与现代tRNA负载氨基酸的生物学过程高度一致，表明RNA的高级结构本身就能提供一种重要的空间位阻和取向引导，确保反应的正确性，避免了内部修饰带来的功能紊乱。

3. 化学开关调控下的肽基-RNA一锅法合成

研究团队设计了一个两步连续的化学开关策略。首先，利用硫酯实现RNA的氨基酰化。随后，在后续步骤中通过激活硫酸，促使连接在RNA 3‘末端的氨基酸与邻近的氨基酸或肽链发生缩合反应，从而特异性生成肽基-RNA。整个过程可以在单一反应体系中完成，展示了一条从前体分子到肽-RNA结合物的简洁合成路径。

4. 前生物条件下氨基酰硫酯的潜在生成途径

作为对化学演化场景完整性的补充，研究还探讨了氨基酰硫酯本身如何在地球早期环境中形成。实验表明，在类似原始地球的冰冻磷酸盐环境中，氨基腈等简单分子可以转化为所需的氨基酰硫酯，为整个模型提供了原料来源的合理性支持。

结论与讨论

本研究成功地提出并实验验证了一个连接“硫酯世界”与“RNA世界”的化学模型，为理解蛋白质合成的非酶促化学起源提供了关键见解。该模型的核心在于利用氨基酰硫酯的高选择性和RNA结构（特别是双螺旋的3‘末端）的引导作用，实现了氨基酸的精准负载和后续的受控肽键形成，巧妙地规避了此前研究中常见的非选择性副反应难题。

这项工作的意义深远。首先，它为解决生命起源中的“蛋鸡悖论”提供了一个切实可行的化学方案，表明在蛋白质酶出现之前，基于RNA和简单有机分子的化学系统可能已经具备了启动定向肽合成的能力。其次，该机制与现代tRNA依赖的蛋白质合成过程存在明显的进化同源性，为分子生物学的核心法则找到了可能的化学根源。最后，研究所揭示的化学原理——如分子内邻位羟基的活化、双螺旋末端的特异性、以及硫酯/硫酸的能量代谢关联——不仅适用于生命起源研究，也可能为合成生物学和新型生物偶联技术带来启发。

总之，这项由Jürgen Lassak团队完成的工作，通过精巧的化学设计和对前生物条件的深刻理解，让我们向揭示生命最初的神秘曙光迈出了坚实的一步，使遗传密码和首批功能性肽的诞生这一根本性机制变得触手可及。