长链非编码RNA Nkx2-2as/BTG2轴通过靶向Wnt/β-连环蛋白信号通路来抑制乳腺癌的进展

《Medical Oncology》：Long non-coding RNA Nkx2-2as/BTG2 axis attenuates breast cancer progression by targeting Wnt/β-catenin signaling

乳腺癌中Nkx2-2as通过调控Wnt/β-catenin通路抑制肿瘤生长，其沉默促进癌变，机制涉及BTG2对β-catenin的抑制。

　　

摘要

乳腺癌（BC）是女性癌症相关死亡的第二大原因，这主要是由于晚期发现和治疗耐药性。因此，寻找新的治疗靶点对于改善乳腺癌的预后至关重要。长链非编码RNA（lncRNAs）因其能够调节致癌信号通路而最近成为癌症预后和治疗的有希望的候选分子。其中，肿瘤抑制性lncRNA Nkx2-2as在某些癌症中表现出抑制作用；然而，其在乳腺癌中的作用仍不明确。据我们所知，Nkx2-2as与乳腺癌中的Wnt/β-连环蛋白信号通路之间的关系尚未被研究过。为了解决这个问题，我们使用了包括lncHUB2、RPISeq、GeneMANIA、TCGA和ENCORI在内的计算工具来预测Nkx2-2as的功能相互作用，这使我们将其研究重点放在了Wnt/β-连环蛋白信号通路上，该通路是乳腺癌进展的关键驱动因素。我们假设Nkx2-2as可能在这种情况下作为具有药理活性的分子发挥作用。为了验证这一假设，我们将MCF-7乳腺癌细胞分别或联合转染Nkx2-2as siRNA或Nkx2-2as-pcDNA3.1过表达载体。Nkx2-2as的过表达显著降低了细胞增殖（约85%），抑制了细胞迁移，并增加了细胞凋亡。相反，沉默Nkx2-2as增强了肿瘤发生特性。机制分析显示，Nkx2-2as下调了β-连环蛋白、TCF7和MYC等致癌基因的表达，同时上调了肿瘤抑制因子AXIN2和BTG2的表达，后者是一种已知的β-连环蛋白抑制剂。Western blot分析证实了这些转录变化，结果显示Nkx2-2as过表达后β-连环蛋白和MYC蛋白水平降低，而BTG2蛋白水平升高。这些发现表明，Nkx2-2as通过激活BTG2来抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，提示其可能作为肿瘤抑制因子，并成为乳腺癌RNA治疗策略的候选分子。针对Nkx2-2as/BTG2轴的研究可以为未来开发基于RNA的干预措施提供理论框架，以增强化疗敏感性并克服乳腺癌的治疗耐药性。