Alisol B 23-乙酸酯通过激活SIRT1/FOXO1轴和PI3K/AKT通路，缓解高脂饮食引起的胰岛素抵抗

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Alisol B 23-acetate alleviates high-fat diet-induced insulin resistance by activating the SIRT1/FOXO1 axis and PI3K/AKT pathway

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）与胰岛素抵抗密切相关且无有效治疗手段。Alisol B 23-醋酸（AB23A）通过激活SIRT1促进脂肪酸氧化，调节FOXO1磷酸化及PI3K/AKT信号通路，在体内外模型中显著改善肝脂沉积和胰岛素抵抗。

　　

摘要

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）是最常见的慢性肝病，与胰岛素抵抗密切相关，目前尚无有效的治疗方法。从泽泻根中提取的关键生物活性成分Alisol B 23-乙酸酯（AB23A）显示出良好的降脂效果，但其对MASLD的影响及作用机制尚未完全阐明。通过高脂饮食（HFD）喂养的小鼠建立了体内模型，并利用油酸（OA）诱导的AML-12肝细胞建立了体外模型。通过测量空腹血糖（FBG）/胰岛素水平、血脂谱和肝脏脂质含量来评估AB23A的疗效。网络药理学分析预测了潜在靶点，通过分子对接、分子动力学模拟、生物层干涉测定（BLI）和细胞热位移测定（CETSA）验证了AB23A与SIRT1的结合。通过Western blotting、免疫组化和免疫荧光染色分析了蛋白质表达。AB23A显著降低了HFD喂养小鼠的FBG、空腹胰岛素水平、HOMA-IR和肝脏脂质积累，同时改善了肝功能。网络药理学分析与实验验证共同表明，AB23A可以直接结合并激活SIRT1。在体外实验中，AB23A减轻了油酸诱导的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。重要的是，SIRT1抑制剂EX527消除了AB23A的积极作用，包括p-AMPK、p-ACC、CPT1α和p-FOXO1的上调以及PI3K/AKT通路的激活。本研究确定SIRT1是AB23A的直接靶点。AB23A通过靶向SIRT1，促进脂肪酸氧化，调节下游FOXO1活性，并协同激活PI3K/AKT信号通路，从而改善肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。这些发现表明AB23A是治疗MASLD的有希望的候选药物。

图形摘要

AB23缓解MASLD的全面机制。该图形摘要阐明了AB23如何直接靶向并激活SIRT1，这一机制通过网络药理学、分子对接、分子动力学模拟、BLI和CETSA等多学科方法得到了验证。这种激活作用促进了脂肪酸氧化和FOXO1的磷酸化，并激活了PI3K/AKT信号通路，最终在MASLD的细胞和小鼠模型中改善了肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）是最常见的慢性肝病，与胰岛素抵抗密切相关，目前尚无有效的治疗方法。从泽泻根中提取的关键生物活性成分Alisol B 23-乙酸酯（AB23A）显示出良好的降脂效果，但其对MASLD的影响及作用机制尚未完全阐明。通过高脂饮食（HFD）喂养的小鼠建立了体内模型，并利用油酸（OA）诱导的AML-12肝细胞建立了体外模型。通过测量空腹血糖（FBG）/胰岛素水平、血脂谱和肝脏脂质含量来评估AB23A的疗效。网络药理学分析预测了潜在靶点，通过分子对接、分子动力学模拟、生物层干涉测定（BLI）和细胞热位移测定（CETSA）验证了AB23A与SIRT1的结合。通过Western blotting、免疫组化和免疫荧光染色分析了蛋白质表达。AB23A显著降低了HFD喂养小鼠的FBG、空腹胰岛素水平、HOMA-IR和肝脏脂质积累，同时改善了肝功能。网络药理学分析与实验验证共同表明，AB23A可以直接结合并激活SIRT1。在体外实验中，AB23A减轻了油酸诱导的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。重要的是，SIRT1抑制剂EX527消除了AB23A的积极作用，包括p-AMPK、p-ACC、CPT1α和p-FOXO1的上调以及PI3K/AKT通路的激活。本研究确定SIRT1是AB23A的直接靶点。AB23A通过靶向SIRT1，促进脂肪酸氧化，调节下游FOXO1活性，并协同激活PI3K/AKT信号通路，从而改善肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。这些发现表明AB23A是治疗MASLD的有希望的候选药物。

图形摘要

AB23缓解MASLD的全面机制。该图形摘要阐明了AB23如何直接靶向并激活SIRT1，这一机制通过网络药理学、分子对接、分子动力学模拟、BLI和CETSA等多学科方法得到了验证。这种激活作用促进了脂肪酸氧化和FOXO1的磷酸化，并激活了PI3K/AKT信号通路，最终在MASLD的细胞和小鼠模型中改善了肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。