血清肾素水平提升危重儿童急性肾损伤预测精准度

《Pediatric Nephrology》：Serum renin levels refine acute kidney injury prediction in critically ill children

本研究针对危重儿童急性肾损伤（AKI）风险预测特异性不足的问题，通过前瞻性观察性试验，将血清肾素（renin）纳入TAKING FOCUS 2（TF2）算法（结合肾绞痛指数RAI≥8和尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白uNGAL≥150 ng/mL）。研究发现，肾素≥100 pg/mL可独立预测重度AKI（sAKI，KDIGO≥2期）和死亡风险（aOR 4.0），并将sAKI预测的特异性从84%提升至93%，阳性预测值从77%提升至81%，为精准肾脏保护策略提供新依据。

　　

在儿科重症监护病房（PICU）中，急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）是常见且严重的并发症，与患儿死亡率上升和住院时间延长密切相关。由于目前缺乏特效治疗方法，早期准确识别哪些患儿会发展为重度AKI（severe AKI, sAKI），即达到KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）标准2期或3期，显得至关重要。这有助于临床医生及时采取针对性的肾脏保护措施，如精细化管理液体平衡、合理使用利尿剂，甚至提前规划连续肾脏替代治疗（Continuous Kidney Replacement Therapy, CKRT），从而可能改善患儿预后。

现有的风险预测工具，如肾绞痛指数（Renal Angina Index, RAI），结合了患儿的基础状况和急性损伤因素，能在入住PICU后12小时进行评估，对sAKI具有较高的敏感性。TAKING FOCUS 2（TF2）研究在此基础上，引入了肾小管损伤生物标志物——尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin, uNGAL），形成了RAI联合uNGAL的序贯风险分层算法。该算法虽然能极好地排除sAKI风险（阴性预测值高达97-99%），但其阳性预测值（Positive Predictive Value, PPV）却不尽理想，仅在36%到62%之间。这意味着，有很多被算法判定为“高风险”的患儿，最终并不会发生sAKI。这种“假阳性”结果可能导致不必要的医疗干预，增加患儿负担和医疗资源消耗。因此，寻找新的生物标志物来优化现有算法，提高其特异性（Specificity）和阳性预测值，是当前儿科急性肾损伤研究领域一个亟待解决的问题。

近年来，越来越多的证据表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）的紊乱在危重疾病和AKI的发生发展中扮演着关键角色。在成人重症患者中，血清肾素（renin）水平的显著升高被证实与AKI发生、需要肾脏替代治疗以及死亡风险增加相关。在儿童群体中，先前的研究也发现，脓毒性休克患儿的血清肾素和前肾素（prorenin）浓度升高，能够预测持续性sAKI和死亡。从机制上讲，危重患儿体内血管紧张素转换酶（Angiotensin-Converting Enzyme）活性的降低与不良肾脏结局相关，这为肾素作为RAAS失调的生物标志物提供了病理生理学基础。基于这些发现，研究人员推测，将血清肾素水平纳入TF2算法，或许能进一步提升对危重儿童sAKI的预测能力。

为此，研究人员开展了一项前瞻性观察性试点研究，旨在评估入住PICU早期（48小时内）的血清直接肾素（direct renin）浓度，是否能够增强TF2算法对sAKI的预测效能，并探讨肾素水平与临床结局（如死亡、需要CKRT）的关联。

本研究主要利用了TAKING FOCUS 2（TF2）研究的现有框架和患者队列，进行了一项前瞻性观察性试点分析。研究人群为2019年3月至2023年3月期间入住辛辛那提儿童医院医疗中心（CCHMC）PICU、并参与了TF2研究的患儿。研究人员利用这些患儿在入住PICU 48小时内、因临床常规血常规检验而剩余的血液样本，测量其血清直接肾素浓度。最终，共有107名符合样本可用性条件的患儿被纳入分析。AKI和sAKI严格依据KDIGO标准进行定义。研究评估了肾素水平在TF2算法各节点（RAI阳性、RAI阳性/uNGAL阳性、RAI阳性/uNGAL阴性）的分布差异；检验了肾素≥100 pg/mL这一预设阈值对sAKI的附加预测性能；并分析了肾素升高与死亡率等临床结局的独立关联。统计方法上，对连续变量使用了Mann-Whitney U检验，对分类变量使用了卡方检验，并进行了多变量逻辑回归分析以控制混杂因素。

研究结果

1. 肾素水平随sAKI风险分层递增

研究结果显示，血清肾素浓度随着TF2算法所划分的sAKI风险等级升高而呈现渐进式增加。总体队列的中位肾素浓度为61.3 pg/mL。具体而言，RAI阳性患儿的中位肾素浓度（70.4 pg/mL）显著高于RAI阴性患儿（33.3 pg/mL）。在RAI阳性的患儿中，uNGAL也呈阳性的高风险患儿，其中位肾素浓度（103.7 pg/mL）又显著高于uNGAL阴性的患儿（42.1 pg/mL）。这种肾素水平的阶梯式上升，与各风险组中实际发生sAKI的比例（RAI阴性组3.3%， RAI阳性/uNGAL阴性组32%， RAI阳性/uNGAL阳性组77%）相平行，表明肾素水平很好地反映了潜在的AKI严重风险。

2. 肾素升高与不良结局显著相关

与未发生sAKI的患儿相比，发生sAKI的患儿其入住PICU早期的肾素水平显著更高（102.0 pg/mL vs 41.6 pg/mL）。将患儿按肾素是否≥100 pg/mL分组后分析发现，高肾素组患儿病情更重（PRISM III评分更高）、更多伴有脓毒症、需要血管活性药物支持的比例更高，并且其sAKI发生率（54% vs 32%）和PICU死亡率（30% vs 9%）均显著高于低肾素组。多变量逻辑回归分析进一步证实，在调整了病情严重程度（PRISM III评分）和血管活性药物使用后，肾素≥100 pg/mL仍然是PICU死亡的独立危险因素（调整后比值比aOR为4.0）。

3. 肾素提升TF2算法预测性能

将肾素≥100 pg/mL作为附加条件加入到TF2算法中已有的RAI阳性和uNGAL阳性标准后，对入住PICU第2-4天发生sAKI的预测性能发生了显著变化。虽然敏感性（Sensitivity）从77%下降至41%，但特异性从84%提升至93%，阳性预测值从77%提升至81%。这意味着，新组合（RAI+/uNGAL+/Renin+）能更精准地识别出那些真正会发展为sAKI的高危患儿，从而减少“假警报”，使干预措施更具针对性。

4. 肾素与sAKI的关联独立于潜在影响因素

研究人员还考察了可能影响RAAS的生物学因素，发现年龄较小（<8岁）、存在脓毒症、需要血管活性药物支持的患儿，其肾素水平更高。然而，即使在多变量线性回归模型中同时调整了血管活性药物使用、年龄和脓毒症这三个因素后，较高的肾素水平与sAKI发生之间的显著关联依然存在。这表明肾素对sAKI的预测价值并非简单地由这些混杂因素引起，而是可能反映了独立的病理生理过程。

研究结论与意义

本项试点研究有力地表明，在危重儿童入住PICU早期检测血清直接肾素浓度，对于优化急性肾损伤的风险分层具有重要价值。肾素水平不仅随着sAKI风险等级的提升而逐步升高，与不良临床结局（如sAKI和死亡）独立相关，更重要的是，当其与现有的RAI和uNGAL生物标志物联合使用时，能显著提高sAKI预测的特异性和阳性预测值。

这项研究的发现具有多重意义。首先，它为改善危重儿童sAKI的早期、精准预测提供了新的循证依据。将肾素纳入预测模型，有助于临床医生更准确地识别出能从强化肾脏保护措施中最大程度获益的患儿群体，从而实现医疗资源的优化配置。其次，研究结果进一步支持了RAAS失调在儿科危重疾病相关AKI病理生理中的关键作用，为未来开发针对RAAS的靶向治疗（如血管紧张素II激动剂）提供了理论依据。最后，这项研究是迈向儿科重症领域精准医疗的有益尝试，展示了如何通过整合多种生物标志物和临床指标，为个体化治疗决策提供支持。

当然，本研究作为单中心试点研究，其结论仍需在未来通过更大规模、多中心的研究加以验证。同时，探索肾素水平的动态变化规律、优化其检测时间点和临界值，以及深入研究RAAS各组分在儿童AKI中的具体作用机制，将是下一步研究的重点。总之，血清肾素有望成为危重儿童急性肾损伤风险管理工具箱中的一个有力新工具。