《Pulmonary Therapy》：Bronchiectasis Treatment Goals, Unmet Needs, and Emerging Therapies: A Podcast
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为破解支气管扩张（bronchiectasis）“恶循环”中嗜中性炎症失控难题，Patrick A. Flume与Diego J. Maselli梳理现有手段并解析ASPEN Ⅲ期结果：口服DPP1抑制剂brensocatib 25 mg·d使年急性加重率降20%、肺功能（FEV）下降减缓，首次证实靶向骨髓激活的NSP通路可改变疾病轨迹，为非囊性纤维化支气管扩张带来首个疾病修饰级新药。
论文解读
研究背景
支气管扩张长期被视为“孤儿”病：CT可见气道不可逆扩张，痰液潴留、反复感染、嗜中性炎症首尾相接，形成“恶循环”或更贴切的“恶涡流”（vicious vortex）。现有手段——体位引流、高渗盐水、吸入抗生素、大环内酯类——只能“修补涡流”，却无法关掉源头的水龙头：嗜中性丝氨酸蛋白酶（NSP）持续泛滥，导致基质降解、气道壁破坏、急性加重（pulmonary exacerbation）频繁，患者生活质量骤降，住院与死亡风险攀升。全球尚无获批的抗炎靶向药，临床只能眼睁睁看着肺功能（FEV）曲线逐年下滑。正是在“炎症无枪”的空白地带，Flume与Maselli联合制药界抛出DPP1假说：若能抑制骨髓内激活NSP的关键酶二肽基肽酶-1（DPP1），是否就能在下游减少活性NSP、减轻组织损伤、改变疾病轨迹？ASPEN试验因此启动，并首次把“疾病修饰”写入支气管扩张词典。
关键技术方法
（1）多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期设计，纳入≥12岁非囊性纤维化支气管扩张伴既往加重史患者1700余例；
（2）主要终点：52周年加重率（events·patient·year）；关键次要终点：首次加重时间、肺功能年下降率、Quality of Life-Bronchiectasis问卷-呼吸道症状评分；
（3）预设亚组分析：按基线血嗜酸粒细胞＜/≥300 cells·μL、感染谱、年龄等分层；
（4）安全性：主动监测皮肤、牙龈、感染及新冠事件；
（5）统计：负二项回归与混合效应重复测量模型。
研究结果
一、ASPEN主要疗效
10 mg与25 mg brensocatib组年加重率分别为1.29与1.24，较安慰剂1.55下降20%（P＜0.001）；
中位至首次加重时间由安慰剂139 d延长至199 d（25 mg）；
25 mg组FEV年下降率减少42%（-44 mL vs -76 mL，P＝0.018），首次显示抗炎治疗可减缓肺功能丢失；
患者报告症状得分较安慰剂 nominally显著改善（-4.5分，P＝0.039）。
二、亚组一致性
无论基线嗜酸粒细胞高低、是否合并Pseudomonas aeruginosa慢性感染，获益方向一致，提示阻断嗜中性炎症对异质人群均有效。
三、安全性概览
总不良事件发生率与安慰剂相当；重点关注皮肤角化过度、牙龈炎多为轻-中度，可逆；未现严重中性粒细胞减少或机会感染增加。
四、早期Ⅱ期佐证
WILLOW、AIRLEAF、SAVE-BE三项DPP1抑制剂研究均显示降低痰NSP活性、延长无加重生存，为机制加码。
结论与讨论
ASPEN首次把“改变疾病轨迹”从概念变成可量化指标：口服一日一次的brensocatib不仅减少加重，还显著放缓FEV下降，为支气管扩张赢得“疾病修饰（disease-modifying）”头衔。其意义有三：
机制层面，证实DPP1-NSP轴是驱动“恶涡流”核心节点，为后续三联（airway clearance + 抗感染 + 精准抗炎）方案奠基；
临床层面，提供首个无需冷链、无需雾化、不受加重频率限制的靶向药物，便利度与依从性远超生物制剂；
研究层面，打破支气管扩张Ⅲ期“屡战屡败”魔咒，为ensifentrine（PDE3/4抑制剂）、itepekimab（抗IL-33）等后续管线打开监管与投资者信心之门。
当然，真实世界长程安全性、费用-效益、与吸入抗生素序贯或联合策略仍需EMBARC与美国Bronchiectasis Research Registry继续追踪。但毫无疑问，DPP1抑制剂时代已经启幕，支气管扩张治疗从“对症”跃迁至“对因”，全球数百万患者终于看见肺功能曲线止跌回稳的曙光。
