日本真实世界实践中聚乙二醇非格司亭降低化疗所致发热性中性粒细胞减少症的安全性及有效性：一项上市后监测研究

《Supportive Care in Cancer》：The safety and effectiveness of pegfilgrastim to reduce cancer chemotherapy-induced febrile neutropenia in real-world practice in Japan: a post-marketing surveillance study

为解决化疗所致发热性中性粒细胞减少症(FN)在真实世界中的管理问题，研究人员开展了针对3.6 mg聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)的上市后监测研究。结果显示，聚乙二醇非格司亭作为一级和二级预防均可有效降低FN发生率(一级预防组第1周期为5.3%，二级预防组为2.5%)，且安全性良好，未发现新的安全问题。这项研究为聚乙二醇非格司亭在日本多种癌症类型患者中的临床应用提供了真实世界证据支持。

　　

癌症化疗是一把双刃剑，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞造成损伤，尤其是对骨髓造血功能的抑制。其中，发热性中性粒细胞减少症（Febrile Neutropenia, FN）是化疗最常见且最严重的剂量限制性毒性之一。当患者的中性粒细胞（一种关键的白细胞）计数显著降低（通常<500/μL）并伴有发热（体温≥38.3℃或持续≥38.0℃超过1小时）时，即发生FN。FN不仅大大增加了严重感染、败血症甚至死亡的风险，还常常导致化疗剂量降低、延迟或中止，影响抗癌治疗效果，延长住院时间，增加医疗成本。因此，有效预防FN对于确保化疗的顺利进行、改善患者预后至关重要。

粒细胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF）能够刺激骨髓产生中性粒细胞，是预防FN的核心药物。聚乙二醇非格司亭（Pegfilgrastim）是G-CSF的长效剂型，通过聚乙二醇化修饰，使其在体内的半衰期显著延长，从而每个化疗周期仅需皮下注射一次，极大提高了患者的用药便利性和依从性。虽然聚乙二醇非格司亭（通常使用6 mg剂量）在全球范围内的有效性和安全性已得到广泛证实，并于2014年在日本获批，但其在日本患者中使用的推荐剂量为3.6 mg，且获批所依据的临床试验主要集中于乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL）患者。在真实世界的临床实践中，聚乙二醇非格司亭被用于各种癌症类型和化疗方案的患者，而这些患者群体的有效性和安全性数据相对缺乏。为了填补这一空白，研究人员在日本开展了一项大规模、前瞻性的上市后监测（Post-Marketing Surveillance, PMS）研究，旨在真实世界条件下评估3.6 mg剂量聚乙二醇非格司亭用于预防癌症化疗所致FN的安全性和有效性。

本研究是一项前瞻性、多中心的上市后监测研究。患者注册时间为2015年6月至2017年5月，计划纳入1500名患者。研究最终从300家机构注册了1597名患者，其中1479名患者被纳入安全性分析集。患者在每个化疗周期（最多6个周期）接受一次3.6 mg聚乙二醇非格司亭皮下注射，给药时间通常在化疗结束后>24小时。研究主要评估了聚乙二醇非格司亭的使用模式、安全性（包括不良事件和不良反应）以及降低FN发生的有效性。

患者特征

纳入分析的1479名患者中，女性占多数（69.6%），中位年龄为64岁。750名（50.7%）患者接受聚乙二醇非格司亭作为一级预防（即在化疗第1周期开始使用），727名（49.2%）作为二级预防（即在化疗第2周期或之后开始使用）。最常见的原发癌症是乳腺癌（51.4%）和非霍奇金淋巴瘤（25.6%），其余患者涵盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌等29种其他癌症类型，体现了真实世界患者的多样性。大多数患者（68.7%）的体力状况（Performance Status, PS）评分为0。

安全性结果

总体而言，聚乙二醇非格司亭在真实世界应用中的安全性良好，与已知的安全性特征一致，未发现新的安全隐患。

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  不良事件概况：共有36.4%的患者报告了不良事件（Adverse Events, AEs），18.5%的患者报告了与药物相关的不良反应（Adverse Drug Reactions, ADRs）。严重的AEs和ADRs发生率分别为7.8%和1.9%。最常见的ADR包括背痛（3.6%）、发热（3.1%）、关节痛（2.1%）、肝功能异常（1.5%）、肌痛（1.4%）和骨痛（1.0%）。
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  特别关注的不良事件：
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    骨和/或背痛相关不良事件：发生率为4.5%（67/1479）。所有这些事件均为非严重事件，且大多发生在第1个治疗周期（77.6%）。症状通常在给药后平均4.4天出现，多数患者（55.2%）接受了治疗，常用药物为非甾体抗炎药（如洛索洛芬）和对乙酰氨基酚，效果良好。多因素逻辑回归分析显示，在乳腺癌患者中，接受多西他赛-环磷酰胺（TC）方案化疗的患者发生骨和/或背痛相关AEs的风险显著高于接受氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺（FEC）方案的患者。
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    血小板减少症：发生率为2.9%（43/1479）。血小板计数下降至3级和4级的患者分别占25.6%和16.3%。研究观察到，接受含铂化疗方案的患者血小板减少症的发生率较高，提示需要根据化疗方案和患者情况关注血小板计数。
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    其他特别关注的不良事件：间质性肺病（6例）、原始细胞增加（4例）、继发性恶性肿瘤（1例）、Sweet综合征（1例）等偶有发生，但研究者认为其与化疗的关系更为密切，与聚乙二醇非格司亭的明确因果关系可能性小。未观察到脾肿大/脾破裂、休克/过敏反应等特别关注的不良事件。
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  严重不良事件与死亡：共有6名患者报告了7起导致死亡的不良事件。除1例呼吸暂停事件被评估为与聚乙二醇非格司亭因果关系不明外，其余均被认为与药物无关。

有效性结果

研究证实了聚乙二醇非格司亭作为一级和二级预防在降低FN发生率方面的显著效果。

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  FN发生率：在整个研究期间，有效性分析集（1471名患者）的总体FN发生率为5.4%。具体到不同预防策略：
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    一级预防组：在第1周期，FN发生率为5.3%，随后各周期显著降低（0.7%-1.7%）。在乳腺癌患者中，FN发生率为2.8%；在非霍奇金淋巴瘤患者中为16.0%。
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    二级预防组：在第1周期（即开始使用聚乙二醇非格司亭的周期），FN发生率为2.5%，在后续周期也维持在较低水平（0.0%-2.6%）。
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  FN发生的影响因素：多因素分析显示，住院患者、体力状况评分差（PS≥2）、有FN病史的患者发生FN的风险更高。而作为二级预防使用聚乙二醇非格司亭是FN发生的保护性因素。
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  中性粒细胞计数恢复：数据显示，在使用聚乙二醇非格司亭后，患者的中性粒细胞计数得以恢复，并在后续化疗周期中维持在稳定水平，保证了化疗能够按计划进行。

结论与意义

这项大规模的真实世界研究证实，在日本临床实践中，每个化疗周期单次注射3.6 mg剂量的聚乙二醇非格司亭，无论是作为一级预防还是二级预防，均能有效降低由多种化疗方案引起的发热性中性粒细胞减少症的发生风险。研究结果与先前关键性临床试验的数据一致，并且在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤之外的多种癌症类型患者中也观察到了类似的有效性趋势，为聚乙二醇非格司亭在更广泛人群中的应用提供了有力的真实世界证据。在安全性方面，研究观察到的不良反应类型和频率与药物已知的安全性特征相符，主要是轻微且可控的骨痛、背痛等，未发现新的安全性信号。大多数患者遵循了化疗结束后24小时以上给药的推荐，但研究也提示需要继续加强用药指导，确保给药时机的最优化。综上所述，这项上市后监测研究强化了聚乙二醇非格司亭（3.6 mg）在日本真实世界临床环境中作为预防化疗所致FN的有效且安全的选择，其研究结果对于指导G-CSF的合理使用、优化癌症患者的支持治疗策略具有重要的实践意义。论文发表于《Supportive Care in Cancer》2025年第33卷。