综述：优化原发性胆汁性胆管炎的护理：当前治疗与二线治疗决策

《Digestive Diseases and Sciences》：Optimizing Care in Primary Biliary Cholangitis: Current Treatments and the Second-Line Decision

本综述系统探讨了原发性胆汁性胆管炎（PBC）的疾病管理与治疗进展。文章强调早期诊断与UDCA（熊去氧胆酸）治疗反应评估至关重要，并指出高达40%患者对UDCA应答不足。新近获批的二线药物elafibranor与seladelpar（均为PPAR激动剂）能显著降低ALP（碱性磷酸酶）水平并改善瘙痒症状，推动治疗目标从生化指标改善转向ALP正常化与生活质量并重。建议更新指南，将治疗反应评估提前至6个月，并整合患者报告结局。

　　

引言

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性、自身免疫性、胆汁淤积性肝病，其特征为小叶间胆管损伤，可导致肝硬化及肝衰竭等晚期肝病。该病曾被称为“原发性胆汁性肝硬化”，后为更准确描述疾病及消除“肝硬化”的污名化而更名。PBC的确切病因尚未完全阐明，但遗传易感性与环境暴露共同参与其发病。全球范围内，PBC的患病率存在地域差异，北美和欧洲较高，而亚太地区相对较低。该病好发于中年白人女性，但近年数据显示，男性及不同种族人群中的发病率和患病率正迅速上升。此外，西班牙裔患者、男性患者等特定人群进展为晚期肝病的风险更高，且常合并骨质疏松、干燥综合征、代谢综合征及其他自身免疫性疾病，使疾病管理更为复杂。

诊断与早期治疗益处

PBC的早期识别日益普遍，这得益于临床医生对疾病认知的提高及血清碱性磷酸酶（ALP）检测的广泛应用。诊断通常基于持续性ALP升高及抗线粒体抗体（AMA）阳性。对于AMA阴性患者，检测PBC特异性抗核抗体（如抗-gp210、抗-sp100）或抗平滑肌抗体（ASMA）有助于支持诊断。肝硬度测量在诊断时愈发重要，振动控制瞬时弹性成像（VCTE）等无创方法可评估纤维化程度，肝硬度≥10 kPa提示严重纤维化。尽管瘙痒和疲劳是PBC的常见症状，但其严重程度与疾病严重性并不完全相关。早期诊断和治疗至关重要，因为未经治疗的患者多数会在2-4年内出现症状。然而，现实世界中部分患者在诊断后仍未接受治疗或疾病持续进展。

当前治疗策略

初始治疗与治疗反应评估

体重调整剂量的熊去氧胆酸（UDCA）是PBC的一线治疗，可显著提高生存率并减少肝移植需求。UDCA是一种亲水性胆汁酸，能减少毒性胆汁酸积聚、促进胆汁流动并减轻肝脏炎症。然而，约20%-40%的患者对UDCA应答不足，另有5%的患者无法耐受UDCA。此外，UDCA对改善瘙痒和疲劳等肝外症状无效。传统上，UDCA治疗反应在治疗12个月后评估，常用评估标准包括ALP阈值（<1.67倍正常值上限[ULN]）和GLOBE评分（结合年龄、总胆红素、ALP、白蛋白及血小板计数）。新近证据表明，治疗6个月时ALP水平若>1.9×ULN即可早期识别UDCA应答不足者，这为尽早启动二线治疗提供了机会。尽管部分患者经UDCA治疗后可实现ALP降低，但ALP恢复正常者移植免费生存率更高，而仅约20%的患者在治疗1-2年后能达到ALP正常化。

二线治疗与超说明书用药

随着新药获批，PBC的治疗格局正迅速演变。奥贝胆酸（OCA）作为一种法尼醇X激活受体（FXR）激动剂，曾获批用于UDCA应答不足或不耐受的患者，但近期已从美国市场自愿撤市，其欧洲药品管理局（EMA）授权也已撤销。关键III期POISE试验显示，OCA能显著改善生化应答，但常见不良反应包括瘙痒加重和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。

Elafibranor是一种双重α/δ过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，已获美国FDA（加速途径）、EMA及英国药品和保健品管理局（MHRA）批准。III期ELATIVE试验表明，51%接受elafibranor 80 mg治疗的患者达到了复合生化终点（ALP<1.67×ULN，较基线降低≥15%，且总胆红素≤ULN），而安慰剂组仅为4%。该药对中度至重度瘙痒的改善未显显著优势，但在开放标签扩展分析中显示出对睡眠和疲劳的临床有意义改善。安全性方面需关注肌酸磷酸激酶升高及肌肉损伤等不良反应。

Seladelpar是一种选择性PPARδ激动剂，同样获FDA（加速途径）、EMA及MHRA批准。III期RESPONSE试验显示，62%接受seladelpar 10 mg治疗的患者达到复合生化终点（安慰剂组为20%），并在中度至重度瘙痒患者中显著降低瘙痒数值评定量表（NRS）评分，同时改善疲劳和睡眠障碍。常见不良事件包括COVID-19感染、头痛、腹痛等。

非诺贝特等纤维酸类药物在某些地区被超说明书用于UDCA应答不足的患者，但长期使用可能伴随肾功能障碍等安全性问题，且缺乏III期随机对照试验数据支持其常规应用。

总结与当前治疗路径

当前PBC治疗路径始于一线UDCA（13-15 mg/kg/天），并持续评估治疗反应至12个月。对于UDCA应答不足者，应考虑早期联用二线治疗（如elafibranor或seladelpar）；对UDCA不耐受者，二线药物可作为单药治疗。无论何种情况，均需定期监测总胆红素、ALP、转氨酶、白蛋白、血小板计数及弹性成像。

不断演变的治疗目标与结局

新二线疗法的可用性要求更新当前治疗指南，强调早期评估UDCA治疗反应、明确二线治疗启动标准，并将患者报告结局（如症状负担和生活质量）纳入临床指南。传统治疗目标为阻止疾病进展和稳定ALP水平，但ALP正常化正成为更优目标。真实世界研究显示，长期UDCA治疗且ALP≤1×ULN的患者无并发症生存率更佳。总胆红素降至≤0.6×ULN也与更低移植/死亡风险相关。GLOBE评分等预后工具有助于识别二线治疗获益人群。尽管纤维化逆转是理想目标，但当前治疗方案在III期试验中尚未证实可实现这一目标。在强调患者参与和个体化医疗的当下，评估诊断时的症状负担并改善生活质量，应与ALP水平一样被视为PBC治疗成功的重要指标。

结论

PBC管理格局正随着新二线治疗选择而转变。诊断时应进行综合评估，整合肝脏生化、症状负担、生活质量测量及无创肝脏评估，以准确分期并识别潜在治疗挑战。UDCA治疗反应评估应尽早（如6个月），以便及时为应答不足者启动二线治疗。治疗路径需更新，以明确ALP正常化和症状缓解等最佳反应标准。在这一快速演变的治疗环境中，采用个体化治疗方法将成为护理的关键，确保需要二线治疗的PBC患者尽早获益。