《Hormones & Cancer》：Expression and prognostic diagnostic significance of RGS gene family in breast cancer
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为破解乳腺癌免疫逃逸与化疗耐药难题，作者整合TCGA、GTEx等数据库，首次系统解析RGS家族在乳腺癌中的表达-免疫-药物敏感性网络，构建7基因（RGS1/2/3/9/17/20及ARHGEF1）风险评分模型，3年AUC达0.71，验证队列重现，提出RGS18/19可预测环磷酰胺及奈拉替尼疗效，为个体化预后分层与靶向治疗提供新生物标志。
乳腺癌全球发病率持续攀升，免疫治疗与化疗耐药仍是临床“拦路虎”。G蛋白偶联受体（GPCR）信号失控可驱动肿瘤增殖、转移与免疫逃逸，但其“刹车片”——RGS（Regulator of G Protein Signaling）家族在乳腺癌中的全景作用长期空白。已有零星报道提示RGS1可阻碍T细胞趋化，RGS3促进三阴性乳腺癌（TNBC）转移，然而家族成员是否协同调控免疫微环境（TME）、能否用于预后分层并指导药物选择，尚缺系统证据。
为回答上述问题，王欢欢等依托南京中医药大学附属医院，联合江苏省中医院乳腺外科，开展迄今最完整的RGS多组学解析，成果在线发表于Discover Oncology。研究整合TCGA-BRCA、GTEx及GEO独立队列，覆盖一千余例乳腺肿瘤与正常组织，结合免疫评分、干性指数、药物IC50等多元数据，首次构建并验证具有临床可操作性的RGS七基因预后模型，揭示家族成员对免疫景观与化疗敏感性的双向调控，为精准医学提供新靶点与新思路。
关键技术方法：TCGA、GTEx、GEO（GSE20685、GSE96058）公共数据下载；maftools、GISTIC2.0解析突变与拷贝数变异；ESTIMATE算法计算免疫/基质评分；CIBERSORT（LM22签名）推断22种免疫细胞比例；spearman相关性评估基因-免疫-药物关联；limma差异分析；LASSO-Cox回归构建风险模型；KM生存曲线与时间依赖性ROC评估预测性能；GSEA挖掘高风险组富集通路；Human Protein Atlas验证蛋白表达。
研究结果
1 突变、拷贝数变异与表达相关性
RGS9突变率最高（3%），RGS9与ADRBK1扩增频率居前；PCA显示RGS表达可中度区分肿瘤与正常样本；家族内部存在广泛正负相关，提示潜在共调控。
2 RGS与泛癌免疫评分、肿瘤干性相关性
RGS1、RGS13、RGS18、RGS19表达与免疫评分、基质评分呈显著正相关；多数RGS与mRNAsi、mDNAsi干性指数相关，提示其参与维持去分化状态。
3 RGS与免疫细胞浸润及药物敏感性
CIBERSORT发现RGS基因与初始B细胞、CD8+T细胞、M1/M2巨噬细胞等存在广泛相关；高RGS18预示对环磷酰胺敏感，高RGS19预示对奈拉替尼敏感，而RGS3高表达与顺铂耐药正相关。
4 RGS在乳腺癌中的差异表达
除RGS16外，家族成员在PAM50亚型间表达差异显著；肿瘤组织对比正常组织，6个上调、1个下调，提示癌-癌旁表达重编程。
5 构建并验证七基因风险评分模型
LASSO筛选出RGS1、RGS2、RGS3、RGS9、RGS17、RGS20与ARHGEF1，建立RiskScore = -0.018×RGS1 -0.055×RGS2 +0.512×RGS3 -0.15×RGS9 +0.103×RGS17 +0.479×RGS20 -0.319×ARHGEF1；高风险组3年死亡/进展风险升高82%（HR=1.82，95%CI 1.34–2.47）。独立验证集1年AUC达0.78，3年AUC 0.61，稳健性良好。
6 独立预后价值与列线图
多因素Cox证实风险评分是独立于年龄、TNM的预后因子；整合六指标列线图1年AUC 0.78，优于单一评分，各亚组均显示高风险组预后更差。
7 高风险组免疫景观与通路富集
GSEA揭示高风险组富集细胞因子受体、造血细胞谱系及原发性免疫缺陷通路；免疫浸润差异分析显示高风险组初始B细胞、浆细胞、CD8+T细胞显著减少，提示免疫排斥微环境。
结论与讨论
该研究首次全景式描绘RGS家族在乳腺癌中的多维生物学：一方面，RGS1、RGS3、RGS20通过抑制T细胞趋化、促进M2巨噬极化，营造免疫抑制TME；另一方面，RGS18/19高表达可提高环磷酰胺与奈拉替尼疗效，而RGS3上调介导顺铂耐药。七基因模型兼具预后评估与药物筛选双重价值，低危组伴随CD8+T细胞富集，对PD-L1抑制剂客观响应率提高2.3倍，为免疫联合治疗提供患者选择依据。未来前瞻性临床试验（如NCT04350671）与单细胞-空间多组学将进一步验证RGS网络的因果角色，推动靶向RGS的精准干预早日落地。
