绿茶活性成分EGCG靶向多通路抑制口腔鳞状细胞癌的机制与治疗潜力系统评价

《Hormones & Cancer》：Therapeutic potential of green tea’s epigallocatechin-3-gallate in oral cancer: a comprehensive systematic review of cellular and molecular pathways

本研究系统评价了绿茶主要活性成分表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)在口腔癌治疗中的分子机制。通过分析13项临床前研究，发现EGCG通过调控ROS、抑制NF-κB信号通路、诱导细胞凋亡和自噬等多重途径，有效抑制口腔鳞状细胞癌(OSCC)细胞增殖、迁移和侵袭。尤为重要的是，EGCG与顺铂等化疗药物联用可产生协同增效作用，为克服肿瘤耐药性提供了新思路。尽管现有证据主要来自体外和动物实验，但本研究为EGCG作为OSCC辅助治疗策略的临床转化提供了重要理论依据。

　　

口腔鳞状细胞癌(OSCC)作为头颈部最常见的恶性肿瘤之一，占口腔恶性肿瘤的90%，其治疗仍面临化疗耐药、肿瘤复发和转移等多重挑战。近年来，天然产物因其多靶点、低毒性的特点成为肿瘤研究的热点。绿茶中的主要活性成分表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)因其显著的抗氧化、抗炎和抗癌活性备受关注，但其在OSCC中的具体作用机制尚缺乏系统总结。为此，Ramsridhar等研究人员在《Discover Oncology》上发表了题为"Therapeutic potential of green tea's epigallocatechin-3-gallate in oral cancer: a comprehensive systematic review of cellular and molecular pathways"的系统评价，全面梳理了EGCG抗口腔癌的分子机制和临床应用前景。

本研究采用系统评价方法，严格遵循PRISMA指南，在PROSPERO平台注册(CRD42023484808)。研究人员检索了PubMed、Scopus和Cochrane等数据库2014-2023年的相关文献，使用ROBINS-I工具进行偏倚风险评估。最终纳入13项研究，包括7项体外实验、5项动物实验和1项临床研究，涉及HSC-3、CAL-27、SCC系列等多种OSCC细胞系。

EGCG剂量与暴露条件

体外实验表明，EGCG在20-80μM浓度范围内能有效抑制OSCC细胞增殖，其IC₅₀值在20-60μM之间。当浓度≥40μM、作用时间达48-72小时时，可显著诱导caspase-3/-7活性升高达65%。动物实验中，50-100 mg/kg的EGCG能有效抑制移植瘤生长并延长模型动物生存期。

作用机制通路

在细胞周期与凋亡调控方面，EGCG能诱导G1期阻滞，上调促凋亡蛋白Bax和cleaved caspase-3/-9表达，同时抑制Bcl-2等抗凋亡蛋白。在氧化应激调控中，EGCG表现出双重作用：在正常成纤维细胞中发挥抗氧化效应，而在OSCC细胞中通过增加线粒体活性氧(ROS)促进凋亡。

关键信号通路研究显示，EGCG能有效抑制核因子κB(NF-κB)和表皮生长因子受体(EGFR)的磷酸化，下调MMP-2/MMP-9表达，从而抑制肿瘤侵袭转移。特别值得注意的是，EGCG对Notch信号通路的抑制作用显著增强了OSCC细胞对凋亡的敏感性。在β-连环蛋白(β-catenin)调控方面，EGCG能促进其降解，且该作用受p53状态影响。此外，EGCG还能通过上调Atg5、Beclin-1等自噬相关基因表达，激活自噬流过程。

联合治疗策略

EGCG与不同药物的协同效应研究取得重要进展。与白藜芦醇联用可协同抑制pAkt/mTOR信号通路，增强凋亡诱导作用；与二甲双胍联合能激活AMPK通路，产生叠加抗癌效应；与厄洛替尼合用则通过Bim蛋白调控显著提高促凋亡效果。尤为重要的是，EGCG能逆转肿瘤细胞对顺铂的耐药性，其机制与调控AKT/STAT3通路和促进自噬密切相关。

研究质量评估

采用ROBINS-I工具评估显示，除一项研究为低偏倚风险外，多数研究存在中度偏倚风险，主要集中于结局指标测量环节。这提示未来需要更标准化的实验设计和报告规范。

讨论与展望

本研究系统阐明了EGCG通过多靶点作用抑制OSCC的分子网络，特别是其与常规化疗药物的协同效应为克服肿瘤耐药提供了新思路。然而，EGCG的低生物利用度和快速代谢问题仍是临床转化的主要障碍。现有研究多局限于临床前阶段，实验设计的异质性也限制了结果的直接可比性。

值得关注的是，一项Ⅰ期临床试验表明EGCG漱口水(最高耐受剂量2200μM/L)可显著减轻头颈部癌患者放疗引起的口腔黏膜炎，这为EGCG的局部应用提供了临床依据。未来研究应聚焦于开发新型递送系统提高EGCG生物利用度，并通过规范化的临床试验验证其疗效。

综上所述，EGCG作为一种多靶点天然化合物，在OSCC治疗中展现出良好的应用前景。其通过调控ROS平衡、抑制关键信号通路、诱导程序性细胞死亡等多重机制发挥抗癌作用，特别是与现有化疗药物的协同效应值得深入探索。虽然目前主要证据来自临床前研究，但本研究为EGCG作为OSCC辅助治疗策略的开发提供了重要理论基础和方向指引。未来需要通过精心设计的临床研究进一步验证其安全性和有效性，推动这一天然产物向临床应用的转化。