支持EUCAST氨曲南-阿维巴坦MIC折点：基于微生物学、临床和PK/PD数据的肠杆菌目抗菌药物敏感性分析

《Infectious Diseases and Therapy》：Microbiological, Clinical, and Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Data to Support EUCAST Aztreonam–Avibactam Minimum Inhibitory Concentration Susceptibility Breakpoints Against Enterobacterales

本刊编辑推荐：为解决多重耐药革兰阴性菌（尤其是产金属β-内酰胺酶[MBL]肠杆菌目）感染治疗难题，研究人员开展了氨曲南-阿维巴坦（ATM-AVI）敏感性折点系统研究。通过整合10万余株菌株的微生物学监测数据、群体药代动力学模型和III期临床试验结果，证实ATM-AVI对99.9%肠杆菌目（包括MBL阳性菌）的MIC≤8 mg/L，且目标达成概率（JPTA）达89%->99%。尽管药代动力学/药效学（PK/PD）数据支持≤8 mg/L折点，但基于有限的高MIC临床数据，EUCAST最终采用更保守的折点（敏感≤4 mg/L），为临床精准用药提供关键依据。

　　

在抗生素耐药性日益严峻的全球公共卫生危机中，产金属β-内酰胺酶（Metallo-β-Lactamase, MBL）的肠杆菌目（Enterobacterales）感染尤为棘手。这类"超级细菌"能水解包括碳青霉烯类在内的绝大多数β-内酰胺类抗生素，导致治疗选择极其有限，患者死亡率显著升高。世界卫生组织已将其列为最高优先级的耐药菌威胁。面对这一挑战，氨曲南-阿维巴坦（Aztreonam-Avibactam, ATM-AVI）这一创新组合药物应运而生。氨曲南作为一种单环β-内酰胺类抗生素，能有效抵抗MBL的水解作用，而阿维巴坦则能抑制同时存在的超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和AmpC酶等丝氨酸β-内酰胺酶，两者协同作用为MBL阳性菌感染提供了新的治疗希望。

随着ATM-AVI在欧盟和美国相继获批用于复杂性腹腔内感染（cIAI）、医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关肺炎（VAP）和复杂性尿路感染（cUTI）等适应症，确定其可靠的药敏折点成为指导临床合理用药的迫切需求。欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）为此制定了ATM-AVI对肠杆菌目的最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）折点：敏感≤4 mg/L，耐药>4 mg/L（阿维巴坦固定浓度4 mg/L）。本研究旨在系统阐述支持这一折点决策的全面证据链，包括全球微生物学监测数据、基于群体药代动力学（Population PK）模型的药代动力学/药效学（PK/PD）目标达成分析以及III期临床试验的疗效验证，为临床医生和微生物学家提供扎实的科学依据。

为全面评估ATM-AVI折点，研究团队整合了多源数据：从全球抗菌药物监测网络（ATLAS）获取2017-2021年间100,228株肠杆菌目（含2,449株MBL阳性菌）的MIC分布；基于III期临床试验REVISIT和ASSEMBLE的患者数据，建立同步群体PK模型；采用蒙特卡洛模拟计算不同肾功能和感染类型患者的目标达成概率（PTA）；并分析临床疗效与药物暴露量的关系。关键实验技术包括：微生物学敏感性试验（测定ATM-AVI MIC）、群体药代动力学建模、联合概率目标达成（JPTA）分析、III期随机对照试验（REVISIT和ASSEMBLE研究）的临床与微生物学疗效评估。

微生物学监测数据

对全球监测菌株的分析显示，ATM-AVI对肠杆菌目表现出极强的体外活性。99.9%的菌株（包括MBL阳性菌）的MIC≤8 mg/L。

。所有肠杆菌目和MBL阳性肠杆菌目的MIC₉₀（抑制90%菌株的最低浓度）分别为0.25 mg/L和1 mg/L。III期临床试验基线分离株的MIC分布与监测数据高度一致，证实了研究菌株的代表性。

III期临床试验中基线ATM-AVI MIC与临床疗效的关系

在REVISIT和ASSEMBLE试验中，按病原菌分析的微生物学有效率未显示随ATM-AVI MIC升高而降低的趋势。然而，临床数据中MIC≥4 mg/L的肠杆菌目菌株数量有限（见表1）。在MIC=8 mg/L的菌株中，观察到少数治疗失败的案例，但样本量小难以得出确定性结论。

群体PK模型与模拟分析

最终同步PK模型整合了2,635名受试者的数据，证实感染类型和肌酐清除率是影响药物清除的关键协变量。模拟分析显示，对于MIC=8 mg/L的病原体，稳态时联合目标达成概率（JPTA）在不同肾功能和感染类型（cIAI、HAP/VAP、cUTI）患者中均达到89%至99%以上。

，表明批准剂量方案对绝大多数菌株有效。

暴露-效应分析

对269名具有配对暴露量和疗效数据的患者分析显示，临床治愈组和失败组在氨曲南和阿维巴坦的血药峰浓度（C_max,ss）、24小时药时曲线下面积（AUC_24,ss）以及PK/PD靶标达成率上存在大量重叠。这表明治疗失败并非由药物暴露不足引起。在14例MBL阳性菌感染患者中，治疗失败者反而表现出更高的药物暴露量，提示失败原因可能与宿主因素或细菌毒力等其他因素相关。

本研究通过多维数据融合证实，ATM-AVI对全球肠杆菌目（包括MBL产酶菌）具有广谱且强大的抗菌活性。PK/PD模拟数据强有力地支持将敏感折点设定为MIC≤8 mg/L，因为批准剂量方案在该浓度下仍能使绝大多数患者达到有效的PK/PD目标。III期临床试验的疗效结果也未显示出随MIC升高而疗效下降的明显趋势。然而，决策的关键制约在于临床数据库中MIC≥4 mg/L的菌株数量稀少，导致缺乏足够的高MIC菌株临床疗效数据来直接验证8 mg/L折点的临床可靠性。因此，EUCAST采取审慎策略，最终将敏感折点确定为≤4 mg/L，这更符合当前可获得的临床证据的保守边界。这一折点为ATM-AVI的临床合理应用提供了重要指导，尤其在治疗多重耐药革兰阴性菌感染时。随着未来更多临床数据的积累，尤其是对高MIC菌株疗效的进一步明确，EUCAST将在年度更新中重新评估并可能调整该折点。本研究展示的综合性方法学——融合微生物学监测、PK/PD建模和临床验证——为未来新型抗菌药物的折点制定建立了科学范式，最终助力于对抗日益严峻的抗生素耐药性挑战。