日本患者中免疫检查点抑制剂相关眼部炎症的临床特征和预后：病例系列研究

《Japanese Journal of Ophthalmology》：Clinical features and prognosis of immune checkpoint inhibitor-associated ocular inflammation in Japanese patients: a case series

葡萄膜炎是免疫检查点抑制剂（ICIs）的常见眼部不良反应，本研究回顾性分析了16例日本患者的临床特征，发现nivolumab/ipilimumab组发病时间最短（中位数13天），半数病例表现为VKH-like葡萄膜炎或全葡萄膜炎，68.8%伴全身免疫相关不良反应。最终25%患者视力未恢复至正常（20/40以上），提示需加强早期诊断和规范治疗。

　　免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）是近年来癌症治疗领域的重要进展，通过激活机体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，显著提高了多种癌症的治疗效果。然而，这类药物在增强免疫反应的同时，也可能引发一系列免疫相关的不良事件（immune-related adverse events, irAEs），影响多个器官系统，包括眼睛。眼部炎症作为irAEs的一种表现，虽然在所有irAEs中相对少见，但其发生时往往对患者的视力造成严重影响，甚至导致不可逆的视觉损害。因此，了解ICIs引发的眼部炎症的临床特征，对于临床医生在治疗过程中进行风险评估和及时干预具有重要意义。

本研究回顾性分析了日本16例因ICIs引发的眼部炎症病例，旨在探讨其临床表现、发生时间、治疗方式以及最终的视觉预后。研究对象均来自东京大学医院，时间跨度为2014年至2024年。这些患者在接受ICIs治疗后出现了眼部炎症，且在排除其他可能引起眼部炎症的原因后被确诊为ICIs相关性眼炎。研究数据涵盖了患者的背景特征、原发肿瘤类型、导致眼部炎症的ICIs种类、炎症发生时间、眼部受累侧别、炎症类型、irAEs的严重程度、治疗方式以及与眼部炎症相关的并发症等。此外，研究还对不同类型的ICIs引发眼部炎症的临床特征进行了分层分析。

研究结果表明，这16例患者中，男性7例，女性9例，平均年龄为62.1岁，年龄范围较广。最常见的原发肿瘤是恶性黑色素瘤，占50%（8例），其次是肾癌（3例）和妇科肿瘤、霍奇金淋巴瘤、胃癌、食管癌及乳腺癌（各1例）。引发眼部炎症的ICIs包括帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（nivolumab/ipilimumab），分别有5例、6例和5例。眼部炎症的发生时间范围从治疗开始后的12天到952天不等，中位数为64天。值得注意的是，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者，其眼部炎症发生时间显著早于其他两组，提示该联合治疗可能更易引发眼部不良反应。

在这些患者中，有13例为双侧眼部受累，3例为单侧。最常见的炎症类型是全葡萄膜炎（panuveitis），占62.5%（10例），其次是前葡萄膜炎（anterior uveitis，3例），以及各1例的睫状体葡萄膜炎、后葡萄膜炎和视神经炎。其中，有6例患者表现为类似VKH病（Vogt–Koyanagi–Harada disease）的葡萄膜炎，这在所有病例中占37.5%。此外，VKH病样葡萄膜炎患者中，有5例为女性，且均接受抗PD-1抗体治疗。进一步的HLA分型结果显示，其中2例患者HLA-DRB1*04:05呈阳性，这与VKH病的高发风险密切相关，提示HLA基因型可能在该人群中起到一定作用。

根据irAEs的严重程度分级，共有11例患者（68.8%）为3级，1例为1级，2例为2级，2例为4级。这表明大多数患者的眼部炎症较为严重，需要更积极的治疗干预。在治疗方面，有9例患者接受了系统性糖皮质激素治疗，其中8例为口服糖皮质激素，1例为糖皮质激素脉冲治疗。此外，有6例患者仅接受局部糖皮质激素治疗。值得注意的是，有1例前葡萄膜炎患者在停用ICIs后自行缓解，说明在某些情况下，仅停药即可改善眼部症状。然而，有4例患者在随访结束时，其最佳矫正视力（best corrected visual acuity, BCVA）仍低于20/40，主要原因是继发性脉络膜新生血管、低眼压性黄斑病变、视神经炎等并发症。

从不同ICIs类型引发眼部炎症的比较来看，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的眼部炎症发生时间显著早于帕博利珠单抗治疗组，提示该联合疗法可能更容易诱发眼部不良反应。同时，该治疗组中恶性黑色素瘤的患者比例也较高，可能与该药物在黑色素瘤治疗中的广泛应用有关。此外，研究还发现，接受单药治疗的患者中，恶性黑色素瘤的比例相对较低，这可能与该药物在治疗黑色素瘤中的适应症扩展有关。

眼部炎症作为ICIs治疗的常见irAEs之一，其发生率较低，但一旦出现，往往具有较高的临床严重性。文献报道显示，眼部irAEs的总体发生率约为1%–2.8%，其中干眼症最为常见，其次是葡萄膜炎。尽管如此，由于ICIs在癌症治疗中的应用日益广泛，相关的眼部不良反应报告也在逐渐增加。特别是在日本，由于ICIs的使用时间相对较早，且部分患者可能存在特定的遗传背景，如HLA-DRB1*04:05基因型，这可能导致某些患者更容易出现类似VKH病的葡萄膜炎。因此，对于接受ICIs治疗的患者，尤其是那些具有特定HLA基因型的患者，应特别关注其眼部健康状况，并在治疗过程中进行定期眼科评估。

在治疗策略方面，CTCAE（通用术语标准不良事件分级系统）建议根据炎症的严重程度选择不同的治疗方式。对于低级别炎症，推荐使用局部糖皮质激素；对于中度炎症，可考虑局部与系统性糖皮质激素联合使用；而对于更严重的炎症（3–4级），则建议使用高剂量系统性糖皮质激素。然而，系统性糖皮质激素的使用存在一定的风险，包括免疫抑制和可能影响癌症治疗效果。因此，在决定是否停用ICIs时，需要综合考虑眼部炎症的严重程度、原发肿瘤的类型以及患者的整体健康状况。

在本研究中，有15例患者因眼部炎症或同时存在的系统性irAEs而停用ICIs，其中9例因眼部炎症停药，6例因系统性irAEs停药。值得注意的是，有4例患者在随访结束时仍存在视力受损，这提示尽管大多数患者经过治疗后视力有所改善，但仍有一部分患者可能因眼部炎症导致长期视觉功能损害。因此，对于ICIs引发的眼部炎症，不仅需要及时的诊断和治疗，还需要对患者的长期视觉预后进行关注。

此外，研究还发现，不同类型的ICIs引发的眼部炎症具有不同的临床特征。例如，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的眼部炎症发生时间较早，而帕博利珠单抗治疗组的炎症发生时间相对较晚。这可能与不同ICIs对免疫系统的影响机制有关。同时，不同ICIs引发的眼部炎症类型也存在差异，例如，联合治疗组的患者更易出现前葡萄膜炎，而单药治疗组的患者则以全葡萄膜炎为主。这种差异提示，在选择ICIs治疗方案时，可能需要根据患者的具体情况，包括原发肿瘤类型、HLA基因型等因素，进行个体化的风险评估和治疗决策。

从视觉预后来看，尽管大多数患者在治疗后视力有所改善，但仍有部分患者因并发症而出现视力下降。例如，继发性脉络膜新生血管、低眼压性黄斑病变、视神经炎等均可能导致视力损害。因此，在临床实践中，对于接受ICIs治疗的患者，特别是在治疗初期，应密切监测其眼部状况，并在出现任何眼部症状时及时进行眼科评估。此外，对于具有特定HLA基因型的患者，应特别警惕类似VKH病的葡萄膜炎的发生，并采取相应的预防和干预措施。

综上所述，本研究通过对日本16例因ICIs引发的眼部炎症患者的回顾性分析，揭示了ICIs相关性眼炎的临床特征，包括最常见的炎症类型、发生时间、治疗方式以及视觉预后。研究结果表明，全葡萄膜炎是ICIs相关性眼炎最常见的表现，而类似VKH病的葡萄膜炎在该人群中相对常见。此外，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的眼部炎症发生时间较早，提示该联合疗法可能更容易引发眼部不良反应。尽管大多数患者在接受治疗后视力有所改善，但仍有25%的患者在随访结束时视力受损，强调了对ICIs相关性眼炎进行早期识别和谨慎管理的重要性。因此，在临床实践中，应加强对接受ICIs治疗患者的监测，特别是在治疗初期，以便及时发现并处理眼部不良反应，从而减少对视力的潜在损害。