综述：HIF-1信号通路在慢性阻塞性肺疾病相关肺癌中的作用与机制

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：The role and mechanisms of the HIF-1 signaling pathway in LC-COPD

本综述深入探讨了缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路在慢性阻塞性肺疾病（COPD）与肺癌（LC）共病（LC-COPD）中的核心作用。文章系统阐述了HIF-1如何通过调控慢性炎症、免疫微环境失衡、细胞外基质（ECM）重塑、上皮-间质转化（EMT）、血管生成及上皮分化等关键病理过程，桥接COPD与肺癌的发生、发展及治疗抵抗。作者强调HIF-1是连接这两种疾病的潜在分子枢纽，并展望了以其为靶点的治疗策略在LC-COPD临床管理中的广阔前景。

　　

HIF-1概述

缺氧诱导因子-1（HIF-1）是一种异源二聚体转录因子，由HIF-1α和HIF-1β两个亚基构成。其生理活性主要受HIF-1α亚基的稳定性调控，而该稳定性又依赖于细胞内氧浓度。在常氧条件下，HIF-1α会被脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化，进而被泛素-蛋白酶体系统降解。同时，HIF-1抑制因子（FIH-1）会抑制其转录活性。在缺氧条件下，PHD和FIH-1活性被抑制，HIF-1α得以稳定积累，与HIF-1β形成复合物，转入细胞核，结合至缺氧反应元件（HRE），启动下游靶基因的转录，这些基因广泛参与细胞增殖、凋亡、衰老、血管生成、能量代谢、上皮-间质转化（EMT）、炎症及免疫逃逸等过程。此外，HIF-1的表达和活性也受到氧浓度非依赖性途径的调控，如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路、细胞外调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）通路、核因子κB（NF-κB）通路、某些炎症因子和癌基因。

HIF-1在LC-COPD中的作用

促进LC-COPD的发生

HIF-1在LC-COPD的发生中扮演重要角色。研究发现，后期罹患肺癌的COPD患者其循环细胞外囊泡（EVs）中的HIF-1α水平显著高于至少三年未患癌的COPD患者。COPD中的缺氧环境促使内皮细胞释放富含HIF-1α的EVs，后者将HIF-1α转移至癌前上皮细胞，促进转移起始细胞（MICs）的扩增和肺癌发生。吸烟作为COPD和肺癌的共同病因，也能通过HIF-1α促进香烟烟雾暴露诱导的气管上皮细胞恶性转化。此外，病原菌定植（如非典型流感嗜血杆菌NTHi感染）可通过激活NF-κB增加HIF-1α表达，从而促进肺癌发展。动物模型研究也证实，HIF-1α过表达可驱动COPD患者支气管上皮的异常结构变化，促进早期癌前病变的发展。

驱动LC-COPD的生长与转移

HIF-1也参与LC-COPD的生长和转移过程。通过COPD-EVs传递的HIF-1α增强了癌前上皮细胞的三维生长和迁移能力。在动物模型中，中断Hif1a基因可显著减轻COPD样气道炎症、减少肺表面肿瘤数量、抑制血管生成和肿瘤细胞增殖。肺纤维化是COPD的一个重要特征，前列腺素E合成酶（PTGES）的上调可通过增加HIF-1α促进肌成纤维细胞分化，进而刺激肺癌细胞迁移。临床研究也表明，HIF-1α高表达与肺癌骨转移密切相关。

促进LC-COPD的治疗抵抗

LC-COPD患者对放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗的反应往往较差，HIF-1的异常激活是重要原因之一。放疗前肺癌组织中HIF-1α的高表达与放疗抵抗相关。光子放疗会上调HIF-1通路，而沉默HIF-1α可抑制肺癌生长，药理学抑制HIF-1α能改善肺癌对放疗的反应。在化疗方面，HIF-1α高表达与接受铂类化疗的局限期小细胞肺癌患者不良预后相关。利用MiR-194-5p抑制HIF-1α可克服非小细胞肺癌（NSCLC）中缺氧诱导的对阿霉素的耐药性。对于靶向治疗，伴有COPD病史会恶化接受表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的NSCLC患者的生存结局，而促进HIF-1α降解可恢复肺腺癌对吉非替尼的敏感性。在免疫治疗方面，尽管LC-COPD患者可能从免疫检查点抑制剂（ICIs）中获得更显著的临床获益，但间歇性缺氧上调的HIF-1α可能导致抗PD-L1治疗无效，而HIF-1α抑制剂PX-478与抗PD-L1联用则显示出明显的肿瘤抑制效果。

HIF-1在LC-COPD中作用的潜在机制

慢性炎症

COPD以慢性气道炎症为特征。HIF-1通过调节白细胞介素-13（IL-13）、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等多种促炎细胞因子，为肺癌的发生发展创造有利条件，同时加剧COPD炎症。在COPD中，HIF-1α通过激活表皮生长因子受体（EGFR）/PI3K/Akt通路上调IL-13和TNF-α等炎症因子，该通路又可反馈促进HIF-1α表达，形成恶性循环。HIF-1α过表达还能增强己糖激酶（HK）、丙酮酸激酶（PK）等关键糖酵解酶的活性，从而上调TNF-α和IL-1β，放大糖酵解的促炎效应。这些炎症因子在肺癌中也至关重要，例如IL-1β水平升高与肺癌转移和治疗抵抗相关，而靶向IL-1β可降低肺癌发病率。此外，持续活化的PI3K/Akt通路与HIF-1存在双向调控关系，是连接肿瘤发生、进展和治疗抵抗的关键环节。细菌感染是促进COPD炎症的另一机制，HIF-1α上调可增强气道上皮中血小板活化因子受体（PAFR）的表达，为特定病原体提供感染途径，而PAFR的表达和激活已知可加速肺癌生长和转移。

免疫微环境

在慢性香烟烟雾（CS）暴露诱导的小鼠COPD模型中，辅助性T细胞17（Th₁₇）及其特征性细胞因子IL-17A显著增加，后者在COPD样炎症加速肺癌发生的过程中起关键作用。HIF-1已被证实是Th₁₇分化的促进因子。在COPD患者的肺鳞状细胞癌组织样本中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和耗竭的CD8⁺ T细胞显著富集，且TAMs高表达HIF-1α。HIF-1α可能促进TAMs分泌巨噬细胞迁移抑制因子，损害CD8⁺ T细胞毒性，并通过激活CD74⁺肿瘤细胞上调PI3K/STAT3/PD-L1通路，最终导致恶性进展和免疫逃逸。间歇性缺氧通过HIF-1α驱动癌细胞和TAMs上PD-L1的上调，导致抗PD-L1治疗抵抗。HIF-1α还可诱导免疫效应物的表观遗传失活，抑制免疫细胞毒性，引起免疫逃逸和T细胞功能障碍/耗竭，削弱干扰素信号，诱导对PD-1阻断的抵抗。此外，HIF-1α通过抑制肿瘤源性CXCL10/11，阻断CD8⁺ T细胞浸润并促进血管生成，导致肺癌对抗PD-L1治疗的敏感性降低。HIF-1α/赖氨酰氧化酶样2（LOXL2）通路诱导的EMT是可能驱动CD8⁺ T细胞耗竭和抗PD-1抵抗的另一机制。

细胞外基质

ECM代谢失衡驱动COPD气道重塑，并为肺癌生长和转移创造肥沃土壤。基质金属蛋白酶9（MMP-9）是一种降解ECM蛋白和基底膜的蛋白水解酶。HIF-1α可能通过增加MMP-9表达促进COPD气道重塑。在NSCLC中，肿瘤间质中MMP-9高表达与强侵袭性及术后复发风险相关，且此类肿瘤多见于肺气肿患者。此外，HIF-1α本身可在肺癌中上调MMP-9，促进利于肿瘤侵袭和转移的微环境形成。除了MMP-9，HIF-1α在COPD中还能激活促纤维化介质转化生长因子-β（TGF-β），诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化、过度ECM沉积和纤维化加重。同时，缺氧诱导的高水平HIF-1α可竞争性结合TGF-β通路的关键效应分子Smad3，将TGF-β的作用从抑制癌基因c-Myc转换为促进c-Myc，从而加速肺癌细胞增殖。

上皮-间质转化

EMT是指上皮细胞向间质细胞转化的生物学过程，与肺癌的侵袭、转移能力和治疗抵抗密切相关。COPD患者气道上皮中存在活跃的EMT：2型EMT主要见于小气道，导致气道纤维化；3型EMT主要见于大气道，常伴有血管增殖，有利于癌前间质的形成。HIF-1是EMT的关键调节因子。研究表明，抑制MMP-9（HIF-1的下游靶基因之一）可阻断COPD中的EMT过程，减轻肺组织损伤。有趣的是，HIF-1α/MMP-9通路对EMT的调控在肺癌中也存在。与吸烟相关的COPD中EMT的发生与肺癌易感性增加有关。在CS诱导的COPD小鼠模型中，硫化氢可能通过上调PHD2促进HIF-1α降解，从而抑制下游MAPK通路，最终恢复CS暴露引起的上皮标志物紧密连接蛋白表达降低。抑制HIF-1α/TGF-β1/Smad3通路可减轻CS或CS提取物诱导的COPD小鼠和A549人肺腺癌细胞的EMT，显著改善小鼠肺功能和缺氧状态。镍暴露与COPD和肺癌均相关，而HIF-1通路激活被认为是镍诱导EMT的潜在机制之一。

血管生成

血管生成是COPD气道重塑的重要组成部分，不仅为肿瘤生长和扩张提供充足的氧气和血液供应，也为肿瘤细胞进入循环和远处转移创造途径。肿瘤血管的结构和功能异常以及周围肿瘤细胞的压迫会限制药物递送并影响治疗效果。在动物模型中，HIF-1介导的血管生成是COPD样炎症促进肺癌发生的关键事件。其机制上，最有效的促血管生成因子血管内皮生长因子（VEGF）受HIF-1调控。研究表明，COPD肺组织中HIF-1α和VEGF的表达均显著增加，共同促进血管壁增厚和血管生成。与无COPD者相比，COPD吸烟者的肺组织显示HIF-1α、VEGF和VEGFR2水平升高，且HIF-1α水平与VEGF和VEGFR2水平呈正相关。HIF-1/VEGF通路激活也是肺癌中启动血管生成的关键步骤。VEGF高表达预示NSCLC预后不良。HIF-1稳定并直接促进VEGF转录。VEGF与VEGFR结合后刺激内皮细胞迁移、增加血管通透性、招募循环内皮祖细胞，赋予肿瘤细胞侵袭表型。研究表明，缺氧可升高肺癌细胞中的HIF-1α、VEGF-A和血管生成因子，促进其存活、增殖和迁移。综上所述，HIF-1/VEGF通路激活及随之而来的血管生成可能促进COPD的癌变，并加速LC-COPD的生长、侵袭和转移。体外和体内实验证实，抑制该通路可增强NSCLC的放疗疗效，并克服对吉非替尼、奥希替尼等靶向药物的耐药性。

上皮分化

杯状细胞增生是COPD上皮重塑的标志，导致黏液高分泌和气道阻塞。研究表明，气道黏液栓的存在与COPD患者肺癌发病率显著较高相关，尤其增加鳞状细胞癌的风险。值得注意的是，HIF-1 critically参与COPD中的杯状细胞增生及随之而来的黏液高分泌。HIF-1α可通过EGFR诱导杯状细胞增生并增加黏蛋白5AC（MUC5AC）的表达。在COPD患者中，核HIF-1α阳性主要见于杯状细胞增生区域。缺氧或HIF-1α稳定化可促使支气管上皮细胞分化为MUC5AC阳性的杯状细胞并高分泌黏液，这可能涉及HIF-1α介导的ERK1/2通路激活。在COPD上皮分化过程中，HIF-1还促进碳酸酐酶IX（CA IX）的表达，这可能反映缺氧的严重程度。以上结果表明HIF-1、上皮分化、COPD加重和肺癌发生之间存在一定联系。另一项研究发现，HIF-1α抑制剂YC-1能降低HIF-1α蛋白水平，并通过促进EGFR内吞转运和溶酶体降解，增强吉非替尼对NSCLC细胞的抗增殖和促凋亡作用。CA IX会酸化肿瘤微环境，使化疗药物质子化，从而阻碍其穿透质膜杀伤肿瘤细胞。研究指出，HIF-1α高水平通过上调CA IX表达使NSCLC细胞对长春瑞滨化疗产生耐药。因此，在COPD背景下，HIF-1可能通过激活EGFR和CA IX，进一步增加肺癌对传统化疗和靶向治疗的抵抗。

靶向HIF-1治疗LC-COPD的前景

在肺癌中，HIF-1的稳定和激活是维持恶性表型和促进治疗抵抗的核心，使得靶向HIF-1成为一种有前景的治疗策略。多种HIF-1α抑制剂已进入研究领域，包括YC-1、棘霉素、PX-478、BAY 87-2243、黄酮类衍生物以及一些天然化合物。其中部分在体外和体内实验中已显示出抗肺癌潜力。HIF-1α抑制剂与其他治疗方法联用时常表现出协同效应。例如，缺氧激活的前药YC-Dox可在缺氧条件下同时释放阿霉素（Dox）和YC-1半琥珀酸盐（后者在细胞内转化为YC-1），实现对缺氧肺癌细胞的同步化疗和HIF-1通路抑制，疗效优于单药治疗。在Lewis肺癌小鼠中，棘霉素与抗PD-L1疗法联用显著增强免疫治疗效果。此外，PX-478与抗PD-L1联用在常氧和间歇性缺氧条件下均显示出最强的肺癌抑制效果。基于上述HIF-1在促进LC-COPD治疗耐受中的作用和机制，可以推测在LC-COPD患者肺部，存在由COPD驱动的HIF-1通路的进一步激活，使得肿瘤细胞对HIF-1抑制更为敏感。因此，上述HIF-1α抑制剂在LC-COPD患者中可能表现出更好的疗效，且与其他抗肺癌疗法联用或可延缓耐药。有限的研究表明，PX-478可阻断HIF-1α从COPD-EVs向癌前上皮细胞的穿梭，抵消MIC扩增，从而可能抑制肺癌发生。这提示抑制HIF-1α在干预COPD癌变中具有潜在价值。上述推论均需进一步研究验证。

一些通过调节HIF-1同时作用于COPD和肺癌的药物可能适用于LC-COPD，但其疗效仍需在LC-COPD模型中进行检验。柚皮素是化橘红的核心活性成分，可能通过调节HIF-1通路实现对不同疾病（COPD和肺癌）的异病同治。丹参酮IIA磺酸钠通过抑制HIF-1α，减轻CS诱导的炎症和氧化应激，从而防治COPD；在肺癌中，它通过增加miR-138水平，下调HIF-1α/VEGF轴，抑制肿瘤生长和转移，并增强凋亡。近期研究表明，粪菌移植有助于改善COPD，且用于肺癌治疗的粪菌移植和活体生物制品正处于临床试验阶段，但其机制尚不清楚。研究人员首次发现，大鼠粪菌微生物组提取物可显著降低人肺腺癌细胞中包括HIF-1α在内的6种蛋白水平，并提出有益微生物组分通过下调HIF-1α等蛋白的表达，可在减轻COPD气道重塑的同时预防肺癌发展。

结论

COPD与肺癌之间存在强相关性，表现为COPD增加肺癌发病率、加速恶性进展并影响治疗效果。本综述揭示了HIF-1信号通路在此过程中的广泛参与。慢性炎症、免疫失衡、ECM重塑、EMT、血管生成和上皮分化是COPD和肺癌病程中的共同病理通路。HIF-1通路通过调控上述通路，不仅加重COPD，也为肺癌的发生、发展及治疗耐受奠定了基础。分子研究表明，COPD和肺癌中激活的HIF-1通路显著重叠，即使它们产生不同的下游效应，这表明HIF-1极有可能是连接COPD和肺癌的枢纽。通过这些通路，COPD可能促进细胞恶性转化或肿瘤细胞的生长、转移及治疗抵抗。因此，HIF-1靶向治疗是未来的一个重要方向，并可能对管理LC-COPD有效。基于HIF-1在LC-COPD中的重要性，靶向HIF-1很可能带来多方面的益处，包括缓解COPD、预防COPD发展为肺癌以及改善LC-COPD的治疗。

然而，现有大多数研究仅限于单一疾病（COPD或肺癌），针对HIF-1通路在LC-COPD中作用的研究相对较少。本综述引用的部分文献也仅涉及对COPD或肺癌单独的研究，相关结论包含一定程度的推断。尽管现有发现提供了宝贵的见解，但仍需要更多将HIF-1通路、COPD和肺癌联系起来的研究方法，以加深对HIF-1通路在LC-COPD中作用和调控机制的全面理解。