OTUD7a 通过激活 TAK1 促进病理性心脏肥大

《Circulation Research》：OTUD7a Accelerates Pathological Cardiac Hypertrophy via TAK1 Activation

OTUD7a通过去泛素化TAK1激活JNK/P38通路促进心肌肥厚，敲除OTUD7a可缓解主动脉缩窄和苯肾上腺素诱导的肥厚，其机制涉及OTUD7a直接抑制TAK1泛素化降解，增强磷酸化水平，靶向抑制OTUD7a/TAK1轴可改善心脏功能。

　　

摘要

背景：

心脏肥大是心力衰竭和突发性心脏死亡的主要原因之一。OTUD7a（含有OTU结构域的蛋白质7a）被证实是一种去泛素化酶，也可能具有肿瘤抑制作用。本研究旨在探讨OTUD7a在心脏肥大中的潜在作用及其关键的下游效应分子。

方法：

在受到苯肾上腺素刺激的心肌细胞以及接受主动脉缩窄手术的动物心脏中检测了OTUD7a的表达水平。随后，通过使用心脏特异性的OTUD7a敲除小鼠和腺相关病毒9型-OTUD7a感染的小鼠，在体内评估了OTUD7a对心脏肥大的影响。为了进一步研究OTUD7a对心肌细胞的直接调控作用，利用腺病毒系统在苯肾上腺素刺激的心肌细胞中过表达或敲低OTUD7a，检测了心肌肥大的相关参数。此外，结合RNA测序和相互作用组分析以及多种分子生物学方法，以确定OTUD7a功能的直接靶标及其相应的分子机制。

结果：

体外和体内实验均显示，心脏肥大会促进OTUD7a的表达。我们的数据清楚地表明，在主动脉缩窄小鼠模型以及苯肾上腺素处理的心肌细胞中，OTUD7a的缺失可以减轻病理性的心脏肥大；而OTUD7a的过表达则会加重体内的心脏肥大并促进体外心肌细胞的增大。机制研究表明，TAK1（转化生长因子-β激活的激酶1）是OTUD7a在心脏肥大中的直接且重要的靶标。具体而言，OTUD7a直接与TAK1相互作用，抑制TAK1的泛素化降解，从而增加TAK1及其下游信号通路JNK（c-Jun N末端激酶）/P38的磷酸化水平。TAK1抑制剂5Z-7-oxozeaenol能够阻断OTUD7a的负面影响。此外，TAK1的过表达会消除OTUD7a缺失所带来的保护作用。

结论：

我们的研究结果首次提供了证据，证明OTUD7a是病理性心脏肥大的一个新型促进因子，并表明靶向OTUD7a-TAK1通路可能是治疗心脏肥大及相关心力衰竭的有效策略。

图形摘要

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