S1PR1-MYPT1 在压力过载的心脏中维持冠状动脉内皮屏障功能

《Hypertension》：S1PR1-MYPT1 Maintains Coronary Endothelial Barrier in Pressure-Overloaded Hearts

冠状动脉内皮屏障功能与S1PR1-MYPT1信号通路在压力过载心肌损伤中的调控机制研究

　　

摘要

背景：

冠状动脉微血管高通透性和随后的炎症浸润是压力负荷诱导的心肌损伤的关键早期特征。然而，对于心脏压力负荷下冠状动脉内皮屏障功能的变化研究较少。在这里，我们研究了S1PR1（鞘氨醇-1-磷酸受体1型）在冠状动脉内皮通透性以及压力负荷过程中涉及的信号通路中的具体作用。

方法：

具有S1PR1或MYPT1（肌球蛋白磷酸酶靶亚基1）内皮缺失的小鼠接受了主动脉横断处理。我们还在体外研究了培养的人类脐静脉内皮细胞（ECs）。

结果：

我们发现，在主动脉横断后24小时和3小时，心脏内皮细胞中的S1PR1表达上调；特异性删除S1PR1（S1pr1^ΔEC）会导致冠状动脉内皮高通透性、心肌水肿和炎症浸润。在培养的人类脐静脉内皮细胞中，沉默S1PR1可降低总MYPT1水平但增加磷酸化MYPT1的水平；在TNF-α（肿瘤坏死因子-α）刺激下，会导致MLC（肌球蛋白轻链）磷酸化和肌动蛋白细胞骨架收缩。尽管S1PR1-NFATc2信号通路对维持MYPT1表达至关重要，但S1PR1缺乏会增加TRPV4（瞬时受体电位香草酸类4）的表达，从而增强细胞外Ca²⁺的进入和MYPT1的磷酸化。具有特异性MYPT1缺失的内皮细胞（Mypt1^ΔEC）的小鼠也表现出冠状动脉内皮高通透性，且使用S1PR1激动剂FTY720治疗未能缓解其病理效应。在主动脉横断后1个月，Mypt1^ΔEC和< />^ΔEC小鼠均表现出加重的病理性心脏重塑。

结论：

这些发现表明，S1PR1-MYPT1信号通路在压力负荷下的冠状动脉内皮通透性和心肌微环境稳态中起着关键作用，针对这一通路可能为相关心脏病提供治疗潜力。