诺比利汀（Nobiletin）通过SIRT5介导的p300下调作用预防心脏肥大

《Hypertension》：Nobiletin Prevents Cardiac Hypertrophy via SIRT5-Mediated Downregulation of p300

nobiletin通过SIRT5依赖机制抑制p300乙酰转移酶活性预防心衰发展，为天然化合物治疗心脏疾病提供新思路。

　　

摘要

背景：

诺贝汀（Nobiletin）是一种天然化合物，对预防和治疗多种疾病具有积极作用。然而，诺贝汀在治疗心力衰竭中的确切作用尚不明确。在本研究中，我们探讨了诺贝汀的治疗效果及其作用机制。

方法：

我们利用小鼠的主动脉横断模型研究了诺贝汀对心肌肥厚和收缩功能障碍的治疗效果。为了确定诺贝汀在心脏中的作用靶点，我们通过LC/MS-MS分析纯化并鉴定了生物素化诺贝汀的结合蛋白。雄性C57BL6j野生型小鼠、过表达SIRT5（sirtuin 5）的转基因小鼠以及SIRT5敲除小鼠分别接受了主动脉横断手术或假手术。通过LC/MS-MS分析确定了p300蛋白的琥珀酰化位点。

结果：

诺贝汀能够防止压力负荷引起的心力衰竭。通过从大鼠心肌细胞裂解液中亲和纯化生物素化诺贝汀，我们发现SIRT5是一种新的诺贝汀结合蛋白。体外实验表明，诺贝汀能够增强SIRT5的脱琥珀酰化活性。在心力衰竭的心脏中，SIRT5的水平降低，而核蛋白的琥珀酰化程度增加。与野生型小鼠相比，过表达SIRT5的小鼠更能抵抗压力负荷引起的收缩功能障碍。相反，SIRT5敲除会破坏诺贝汀对心力衰竭的治疗效果。SIRT5能够使p300蛋白在第1568位赖氨酸处发生脱琥珀酰化，并降低p300的组蛋白乙酰转移酶活性。脱琥珀酰化的p300突变体能够抑制苯肾上腺素诱导的心肌细胞肥大反应。

结论：

这些研究结果表明，诺贝汀通过抑制SIRT5依赖性的p300乙酰转移酶活性来预防心力衰竭的发生。作为一种无毒的膳食成分，诺贝汀具有成为心力衰竭治疗药物的潜力。