松果体母细胞瘤中脑脊液hCG升高的诊断陷阱：病理检查如何避免误诊

《Acta Neuropathologica Communications》：Elevation of hCG in CSF in pinealoblastoma: a pitfall rescued by pathological examination

本刊推荐：为解决松果体区肿瘤鉴别诊断中脑脊液β-hCG升高可能导致的误诊问题，研究人员开展了两例松果体母细胞瘤病例研究，发现低水平hCG升高并非生殖细胞肿瘤的特异性指标，强调病理检查的金标准地位，为开发新型无创生物标志物提供了重要依据。

　　

在神经肿瘤学领域，松果体区肿瘤的诊断一直充满挑战。这个深藏于大脑中心的微小区域，虽然只占颅内肿瘤的不到1%，却汇集了多种病理类型，包括生殖细胞肿瘤、松果体实质肿瘤和胶质瘤等。这些肿瘤不仅预后差异巨大，治疗策略也截然不同。然而，由于松果体特殊的解剖位置，活检手术风险极高，使得临床医生往往需要依赖影像学检查和脑脊液肿瘤标志物来进行诊断。

其中，人绒毛膜促性腺激素(hCG)及其游离β亚基(β-hCG)的检测在鉴别诊断中扮演着关键角色。传统观点认为，脑脊液中β-hCG水平升高是生殖细胞肿瘤的特异性指标——轻度升高提示含有合体滋养层细胞的生殖细胞瘤，而显著升高则提示绒毛膜癌或含有滋养层分化成分的混合性生殖细胞肿瘤。在某些情况下，当β-hCG水平超过50 IU/L时，甚至可以直接诊断为分泌性生殖细胞肿瘤，而无需组织学确认。但是，这种依赖单一生物标志物的诊断策略是否存在风险？最新的病例研究给出了令人意外的答案。

在《Acta Neuropathologica Communications》发表的最新研究中，法国研究团队报告了两例罕见的松果体母细胞瘤病例，这些病例均出现了脑脊液β-hCG水平升高，险些被误诊为颅内生殖细胞瘤。这一发现挑战了现有的诊断范式，提示我们需要重新审视生物标志物在松果体区肿瘤诊断中的价值。

研究人员通过多学科协作的方式，综合运用了神经影像学、脑脊液生化分析、肿瘤标志物检测、病理组织学检查、免疫组化染色、基因panel分析、甲基化谱分析等关键技术方法。病例样本来自两个不同年龄段的患者（25岁女性和5岁女孩），均表现为松果体区肿瘤伴软脑膜播散。

病例1的影像学与实验室发现

首例患者为25岁女性，最初因慢性紧张型头痛行脑部MRI检查，发现松果体区组织性病变。六个月后，患者因进行性加重的颅内压增高症状急诊入院。增强MRI显示松果体区强化病灶，尺寸小于2厘米，呈现弥散受限（提示高细胞密度），伴有小囊肿和弥漫性软脑膜强化。脊柱MRI进一步发现肿瘤已播散至马尾神经根。脑脊液分析显示淋巴细胞性脑膜炎改变，肿瘤标志物检测结果显示hCG为27 IU/L，游离β-hCG为1.97 IU/L，甲胎蛋白(AFP)为1.0μg/L。值得注意的是，血清中这些标志物均未检出，排除了妊娠或卵巢滋养细胞肿瘤等外周来源的可能性，提示为颅内来源的鞘内分泌。

病例1的病理学确认

尽管生化指标支持生殖细胞瘤的诊断，但脑脊液细胞学检查发现了表达突触素(synaptophysin)的异常细胞，引起了对松果体实质肿瘤的怀疑。

随后的软脑膜切开活检证实为原始松果体实质肿瘤。基因panel分析显示低动态特征谱，未发现DICER1、DROSHA和KBTBD4基因变异。甲基化谱分析支持松果体母细胞瘤的诊断。回顾性分析还发现，脑脊液/血清中神经元特异性烯醇化酶(NSE)和嗜铬粒蛋白A(Chromogranin A)的比值分别为7和45，进一步支持了神经内分泌肿瘤的活跃鞘内分泌。

病例2的临床特征

第二例患者为5岁女孩，表现为头痛和呕吐。脑部MRI显示T1等强度肿瘤伴异质性钆增强，脊柱MRI显示全脊髓和神经根弥漫性软脑膜强化。脑脊液分析显示游离β-hCG水平升高（14 IU/L），而AFP未检出。血清中这两种标志物均未检出。由于脑脊液细胞学检查无诊断价值，进行了立体定向活检，病理检查显示肿瘤表达突触素和神经丝蛋白，MIB-1增殖指数达50%，确诊为伴有弥漫性软脑膜播散的松果体母细胞瘤。

讨论与意义

这两例病例首次报道了松果体母细胞瘤因脑脊液β-hCG轻度升高而被误诊为生殖细胞瘤的情况。根据世界卫生组织(WHO)2021年分类，颅内恶性生殖细胞肿瘤根据肿瘤标志物分泌情况分为分泌型和非分泌型。AFP显著升高提示卵黄囊瘤成分，而hCG显著升高反映合体滋养层成分。纯生殖细胞瘤通常是非分泌性的，但可能因含有合体滋养层细胞而出现低水平β-hCG升高。

目前，关于脑脊液β-hCG的诊断阈值存在争议。虽然>50 IU/L通常提示绒毛膜癌，但较低水平（如8.2 IU/L）也被认为具有优秀的特异性。然而，正常脑脊液中β-hCG浓度通常无法检测，最低诊断阈值从0.1 mIU/mL到6 mIU/mL不等，这导致了一定的诊断不确定性。

研究还探讨了假阳性hCG结果的其他原因，包括异嗜性抗体、肾功能衰竭、自身免疫性疾病和肝衰竭等。值得注意的是，除了生殖细胞肿瘤，其他颅内肿瘤如颅咽管瘤、垂体腺瘤、蛛网膜囊肿和肺转移癌也偶有hCG分泌的报道。

新型生物标志物的探索

这些病例强调了开发更可靠生物学诊断标准的迫切性。脑脊液中胎盘碱性磷酸酶(PLAP)的检测已被提议用于区分生殖细胞瘤和WHO 3级松果体实质肿瘤。PLAP是一种膜结合滋养层蛋白，已用于睾丸生殖细胞瘤的检查，对颅内生殖细胞瘤（包括非分泌性肿瘤）显示出良好的敏感性和特异性。

最近的研究还探索了脑脊液中循环肿瘤DNA(ctDNA)和微RNA(miRNA)的诊断价值。一项研究在19例儿童颅内生殖细胞肿瘤患者中，ctDNA检测阳性率达17/19，包括8例β-hCG阴性病例。另一项研究发现，生殖细胞瘤患者血液和脑脊液中12种miRNA显著升高，即使hCG不可检测时也是如此。

Yu等人提出了一个结合临床、影像学和生物学参数（如β-hCG）的综合诊断模型，用于区分原发性松果体肿瘤和颅内生殖细胞肿瘤。该模型在区分松果体肿瘤与生殖细胞肿瘤方面表现出优秀的诊断性能。

结论

这些病例表明，低水平hCG不应作为独立的诊断标志物使用，强化了脑活检在复杂病例确诊中的关键作用，以避免对松果体区病变患者的不当治疗。同时，这些发现强调了开发新型无创诊断工具的必要性，如结合影像学特征、细胞学标志物和新的生物学标志物（包括miRNA和ctDNA），特别是在脑活检不可行的情况下。这一研究为改进松果体区肿瘤的诊断策略提供了重要证据，对未来临床实践具有指导意义。