综述：胶质瘤肿瘤微环境与免疫疗法：过去、现在与未来

《Biomarker Research》：Glioma tumor microenvironment and immunotherapy: past, present, and future

本综述系统梳理了胶质瘤免疫生物学与免疫疗法的最新进展，重点解析了其高度免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的构成（如TAMs、Tregs等）及免疫逃逸机制。文章强调了当前免疫检查点抑制剂（ICIs）等疗法临床疗效有限的原因，并展望了通过联合放疗、化疗、CAR-T等策略重塑TME、增强抗原呈递以改善患者预后的前沿方向与临床试验。

　　

胶质瘤肿瘤微环境与免疫疗法：过去、现在与未来

胶质瘤作为中枢神经系统（CNS）最常见的原发性恶性肿瘤，约占所有原发性CNS肿瘤的80%。尽管免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种癌症中展现出显著疗效，但其在胶质瘤中的临床效果仍不尽如人意。这主要归因于大脑的免疫特权状态以及胶质瘤肿瘤微环境（TME）深刻的免疫抑制特性。

胶质瘤的免疫抑制性TME

胶质瘤的TME是一个高度复杂且异质性的生态系统，包含多种基质细胞和免疫细胞群、细胞外基质成分及血管系统。这一环境在促进肿瘤进展和免疫逃逸中扮演关键角色。胶质母细胞瘤（GBM）等高级别胶质瘤能够建立深度免疫抑制的TME，削弱有效抗肿瘤免疫反应的启动与维持。

TME中的细胞类型多样，包括常驻胶质细胞（如星形胶质细胞和少突胶质细胞）、神经元细胞、内皮细胞以及CNS常驻免疫细胞（如小胶质细胞）。此外，浸润的免疫细胞群体，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、T细胞和髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）也大量存在。这些免疫细胞常被胶质瘤细胞“劫持”，重编程为免疫抑制表型，促进肿瘤生长、血管生成和免疫逃逸。

TME中富含免疫抑制性细胞因子和生长因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）和血管内皮生长因子（VEGF）。这些可溶性介质会损害CD8⁺ T细胞和自然杀伤（NK）细胞等细胞毒性淋巴细胞的功能，同时增强调节性T细胞（Tregs）的招募与扩增，进一步强化免疫抑制环境。

血脑屏障（BBB）作为CNS的关键结构组件，通过限制免疫细胞向脑实质的运输，为有效的免疫监视设置了额外障碍。即使免疫细胞穿透了BBB，其细胞毒性效力也常被免疫抑制性TME削弱。此外，胶质瘤细胞可通过表达PD-L1等抑制性配体直接参与免疫检查点，与T细胞上的PD-1结合，导致T细胞耗竭和功能失调。

TME中的关键细胞组分

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  少突胶质细胞：在胶质瘤生物学中扮演核心角色，特别是在胶质瘤发生过程中的谱系失调方面。研究表明，H3K27M突变型胶质瘤主要由类似少突胶质细胞前体细胞（OPC-like cells）的细胞构成。少突胶质细胞转录因子2（Olig2）已成为胶质瘤干细胞的定义性标志物，与肿瘤复发和治疗抵抗密切相关。
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  星形胶质细胞：是胶质瘤微环境的重要组成部分，显著影响肿瘤进展、细胞行为和细胞间通讯。连接蛋白43（Cx43）是星形胶质细胞驱动肿瘤促进的关键分子介质，其高表达与胶质瘤细胞向上皮样表型的形态转化相关，增强了侵袭性。
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  小胶质细胞：作为CNS的常驻免疫细胞，在胶质瘤进展和调节TME中至关重要。在高级别胶质瘤中，小胶质细胞可占肿瘤质量的70%。胶质瘤细胞分泌的趋化因子和免疫调节因子可招募并激活小胶质细胞，这些被激活的小胶质细胞通过分泌促炎细胞因子和生长因子促进肿瘤生长、侵袭和治疗抵抗。
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  肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：是胶质瘤TME的关键组成部分，在促进肿瘤生长、进展和转移中起核心作用。TAMs具有高度可塑性，可分为经典激活的M1型和替代激活的M2型。在胶质瘤中，TAMs主要呈现M2样极化，与免疫抑制、组织重塑和肿瘤进展相关。TAMs通过分泌细胞因子、趋化因子、生长因子和代谢调节剂，几乎参与胶质瘤生物学的各个方面。
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  其他免疫细胞：
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    中性粒细胞：被胶质瘤细胞分泌的IL-8等趋化因子招募至肿瘤部位，促进细胞增殖、支持胶质瘤干细胞（GSCs）、促进血管生成和导致治疗抵抗。
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    树突状细胞（DCs）：主要负责抗原呈递和T细胞激活，但其功能常被胶质瘤微环境抑制。浆细胞样树突状细胞（pDCs）在胶质瘤中具有免疫抑制功能。
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    T细胞：CD4⁺ T细胞在协调抗肿瘤免疫反应中至关重要，但其功能常被TME抑制。CD8⁺ T细胞是抗胶质瘤免疫反应的关键效应器，其浸润与改善的生存预后相关。Tregs则是TME中免疫抑制的主要驱动者。
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    NK细胞：是先天免疫的重要效应器，能够浸润胶质瘤组织，但功能常被抑制。基于NK细胞的疗法显示出治疗潜力。
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    B细胞：特别是调节性B细胞（Bregs），有助于胶质瘤中的免疫抑制 landscape。
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  内皮细胞：在促进血管生成和为胶质瘤生长提供支持性 niches 方面至关重要。胶质瘤血管周 niches 对于维持胶质瘤干细胞的自我更新和化疗耐药性非常关键。

细胞间通讯

胶质瘤中的细胞间通讯在肿瘤的进展和侵袭性中起着至关重要的作用。胶质瘤细胞在集体迁移时保留粘附连接和细胞间信号传导，形成稳定的胶质瘤细胞网络。胶质瘤细胞还与周围的健康细胞和免疫环境积极互动，促进致癌过程，并有助于胶质瘤干细胞的形成，从而驱动治疗抵抗。

临床成熟的免疫疗法

免疫疗法已成为胶质瘤的一种有前景的治疗策略，主要包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、疫苗、溶瘤病毒（OVs）、单克隆抗体介导的免疫疗法、细胞因子疗法、过继性细胞转移和纳米技术介导的免疫疗法等。

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  免疫检查点抑制剂（ICIs）：通过阻断抑制T细胞活性的免疫检查点（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）发挥作用。然而，胶质瘤的“免疫冷”特性、免疫抑制性TME、BBB以及低肿瘤突变负荷等因素导致ICIs的临床反应不一。克服耐药性的联合策略正在探索中，例如将ICIs与放疗、溶瘤病毒、TAM重编程（如CSF1R抑制剂）或其他检查点抑制剂（如抗TIM-3、抗LAG-3）联合使用。
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  嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法：在血液癌症中显示出巨大潜力，并正在实体瘤（包括GBM）中进行探索。针对GD2、EGFRvIII等胶质瘤相关抗原的CAR-T疗法已进入临床试验。然而，该疗法面临抗原异质性、免疫抑制性微环境、on-target off-tumor毒性等挑战。表达IL-15等策略被用于增强CAR-T在GBM中的疗效。
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  新兴疗法：
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    嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法：通过工程化改造巨噬细胞增强其吞噬活性和靶向能力，是一种有前景的新方法。
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    双特异性抗体（BsAbs）：能同时结合两个不同的抗原，将免疫细胞重新导向胶质瘤细胞。例如，靶向Ang-2和VEGF的BsAbs已在临床前模型中显示出改变TAM活性的能力。

未来展望

对胶质瘤TME的深入理解揭示了免疫疗法的巨大潜力。未来的方向包括开发超越传统CAR-T的过继性细胞疗法（如CAR-NK、γδ T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞TILs）、利用溶瘤病毒（OVs）进行直接溶瘤和免疫刺激，以及基于患者特异性肿瘤突变的个性化新抗原疫苗。

然而，胶质瘤的免疫异质性、抗原异质性、强大的免疫抑制因子以及BBB和神经毒性风险等挑战依然存在。未来的胶质瘤免疫治疗很可能依赖于合理设计的联合策略，同时靶向肿瘤及其微环境。例如，将过继性细胞疗法与OVs结合，或将个性化疫苗与ICIs结合。生物标志物的发现、单细胞测序、空间转录组学和人工智能驱动模型等尖端技术将有助于完善对TME的理解，并实现精准治疗策略。

尽管当前免疫疗法面临重大障碍，但该领域正稳步朝着更有效、更持久的方案迈进。通过解决TME的免疫抑制特性并将创新平台整合到多管齐下的治疗框架中，未来的研究有望改善患有这些棘手脑瘤患者的生存率和生活质量。